（4）许多肿瘤的发生率往往随着年龄的增长和遗传 稳定性的降低而增长；
（5）许多肿瘤细胞克隆具有特征性的染色体改变。
因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病。
通过对肿瘤遗传家系分析、流行病学以及大量 的动物实验研究证明了肿瘤的发生受遗传因素 的影响，肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互 作用导致的一类疾病。大多数的环境致病因素 如饮食、病毒、化学物质、射线的致癌作用都 是通过影响遗传基因起作用的:
肿瘤学
第三章 癌 基 因与抑癌 基 因
癌基因
大量事实证明，肿瘤的发生与基因的异常有着 密切的联系：
（1）肿瘤易感性具有家族遗传倾向，如视网膜母细 胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；
（2）多种致癌因素如病毒、电离辐射、化学致癌剂 都可引起基因改变；
（3）多种与细胞基本生命活动有关的基因改变都会 使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；
实验证明，大多数癌基因和抑癌基因不能直接 引起肿瘤，几乎所有癌基因和抑癌基因的功能 效应最终从不同的途径汇聚到细胞周期的调控 上来，许多癌基因和抑癌基因直接参与细胞周 期的调控，或者本身就是细胞周期调控的主要 成分；
正常体细胞在多种致癌因素的作用下，发 生多种基因突变，引起基因表达紊乱，从 而影响细胞的生物学活性，经过多阶段的 形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。
肿瘤是细胞中多种基因变异累积的结果，基因变 异主要发生在三类细胞基因
癌基因(oncogenes)、 肿瘤抑制基因(tumorsuppression genes) DNA修复基因(DNA repair genes)。
1952年Boyland第一次证明了致癌物主要作用于 DNA，1953年DNA双螺旋的发现为研究基因缺陷 与肿瘤的关系开创了一个新时代。
1960年Nowell和Hungerford发现费城染色体 (Philadelphia, Ph)与慢性粒细胞性白血病 (chronic myeloid leukemia , CML)密切相关。
当原癌基因发生变异导致其正常的结构和功能 发生改变，转变为癌基因（也可以称原癌基因 活化）。癌基因在肿瘤的发生、发展过程中起 促进作用。
据估计，原癌基因约占人体全部基因0.1~1%， 迄今已分离和鉴定出100多种。
第一节 癌基因研究的发展历史
一、肿瘤发病机制研究发展史
古代 20世纪初 20世纪中叶 20世纪中叶
1964年Brooks和Lawly用实验证明致癌物可使 DNA发生突变，同时也明确了某些致癌物的致 癌性与DNA亲合性之间有直接关系
1969年美国科学家Robert Huebner和George Todaro在美国科学院院刊发表了癌基因 (onecogene) 假说。
1973年Rowley证明费城染色体是由9号和22号染 色体易位而形成的
通过对随后发现的众多的癌基因和抑癌基因的功 能研究，明确了绝大多数的癌基因和抑癌基因在 细胞信号传导中扮演了重要角色。
癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本身 就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平的 突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续 生长和增殖而使细胞发生转化。 抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在正常情况 下对DNA复制、细胞生长和增殖起着监控作用， 它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋 白质功能的因、抑癌基因与细胞信号传导
1977年Erikson和Brugge分离出由v-Src癌基因 编码的PP60src蛋白，后PP60src被证实是一个蛋白 激酶，在蛋白中有酪氨酸磷酸激酶残基。
1980年Baltimore发现从Abelson鼠白血病病毒 中得到v-Abl癌基因编码的蛋白也是酪氨酸激酶。
1982年从肉瘤病毒中分离到癌基因Ras。随后证 明Ras蛋白是一个G蛋白，具有GTPase活性，参与 细胞的信号传导。
1983年克隆到与血小板生长因子(PGDF)蛋白 高度同源的v-Sis基因，之后又发现v-erbB编码 的蛋白与血小板来源的生长因子受体(EGFR) 高度同源，
1986年被克隆的人类第一个抑癌基因Rb被证实 是细胞周期信号传导的调控因子。 1989年发现的抑癌基因p53是细胞周期和细胞 凋亡信号传导的调控因子。
绝大多数肿瘤的基因变异都是体细胞突变，包括 点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。
癌基因最初作为病毒基因被发现，可使细胞转 化为癌细胞。后来发现人类正常细胞中存在病 毒癌基因的同源序列，称之为原癌基因(protooncogene)。原癌基因存在于正常细胞内，在细 胞的增殖和分化过程中起重要调控作用。
1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离，并 且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因 的存在。 20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期， 至今已先后分离了一百多种癌基因
人们在发现癌基因的同时也逐步认识到可能有 另一类基因（抑癌基因）的存在。
1969年Harris和它的同事提出在恶性肿瘤中可 能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因。 1970年Knudson通过对视网膜母细胞瘤的研究， 假设视网膜母细胞瘤的发生至少存在两步突变， 提出了抑癌基因的假说。 1986年人类第一个抑癌基因——视网膜母细胞 瘤的致病基因Rb成功地克隆出来。 迄今为止，已有30余种抑癌基因被鉴定或克隆 出来。
20世纪后叶
体液学说
化学致癌学说 病毒致癌学说 物理致癌学说
实验肿瘤学诞生
基因突变致癌学说
多因素、 多阶段、 多基因变异
综合致癌理论 （ 癌变多阶段
分子模型建立）
二、肿瘤基因学说的提出
20世纪初期，荷兰植物学家Hugo de Vries和德 国动物学家Theodor Boveri提出了突变学说来解 释肿瘤的起源。
四、肿瘤相关基因与细胞周期调控及癌变机制
20世纪80年代初Evans发现周期蛋白(cyclin)与 细胞分裂有关，Simanis和Nurnse明确了细胞分 裂周期2d（cell divide cycle 2d，cdc2d）蛋 白磷酸化参与细胞周期的调控，随后进一步阐 明周期蛋白激酶与在控制细胞分裂中的作用。