[收稿日期]2008-04-29◆综 述◆附子与干姜配伍增效减毒作用机制研究概述奚丽君1,陈卫平(指导)2(1.南京中医药大学研究生,江苏南京210046;2.南京中医药大学,江苏南京210046)[中图分类号]R 282.710.5 [文献标识码]B [文章编号]1004-2814(2008)09-608-03 [摘 要]通过分析附子、干姜的主要化学成分及其药理作用,初步解释了附子的毒性、药效作用,以及干姜的药效作用,同时结合目前研究成果,阐述附子干姜配伍增效减毒作用机制的物质基础及药理作用,为进一步研究该配伍的内涵提供理论参考。
[关键词]附子;干姜;配伍;机制分析[A b s t r a c t ]T h i s a r t i c l e s a n a l y z e d t h e m a j o r c h e m i c a l c o m p o s i t i o n a n d p h a r m a c o l o g i c a l a c t i o n o f t h e R a d i x A c o m i t i L a t e r l -i s a n d R a d i x G i n g e r ,i n i t i a l l y e l u c i d a t e dt h e t o x i c i t y o f R a d i x A c o n i t i L a t e r l i s ,a n dt h e p h a r m a c o d y n a m i c a c t i o n o f t h e R n d l x A c o n i t i L a t e r l i s a n d R a d i x G i n g e r ;c o m b i n i n g t h e m e a r e s t r e s e a r c h a c h i e v e m e n t s ,e x p o u n d e d t h e e f f e c t i v e c o m p o n e n t s a n d t h e p h a r m a c o l o g i c a l a c t i o n o f R a d i x G i n g e r o n r e d u c i n g t h e t o x i c i t y a n d i n c r e a s i n g e f f e c t o f R a d i x A c o n i t i L a t e r l i s ,t o p r o v i d e t h e o -r y r e f e r e n c e f o r r e s e a r c h t h i s c o m p a t i b i l i t y f u r t h e r .[K e y w o r d s ]R a d i x A c o n i t i L a t e r l i s ;R a d i x G i n g e r ;c o m p a t i b i l i t y 中药配伍研究一直是中药学研究的重点和难点之一,而通过配伍趋利避害,是中药配伍的一大特色。
对于具有毒性的中药,通过配伍不仅可以减小其毒性效应,又不失其药效作用,故增效减毒是中药临床应用的重要方面,也是中药研究的重点之一。
其中,历代医家都十分重视的附子、干姜药对就是这类配伍的代表。
附子温补少阴真火,干姜“具火性于土中,宣土用于金内”;附子善走,过于发散;干姜偏于守中,“止而不行”。
以干姜之“止”抑制附子之过“行”,两药相伍,走而不守,有利阳热布达周身。
所谓“有姜无附,难收斩将搴旗之功。
有附无姜,难取坚壁不动之效”,故有“附子无干姜不热”之说[1]。
两药常常出现在各类方剂中,如《金匮要略》20首方中,含附姜的就有10首,足见附子、干姜配伍符合中医“七情和合”理论和组合法度,具有紧扣病机、功用专一、药简力宏、疗效确切的特点[2]。
1 附子毒性及药效作用附子为毛莨科植物乌头的子根。
就附子所含的生物碱类来看,双酯型生物碱毒性最大,单酯类生物碱毒性较小。
双酯型二萜类生物碱包括乌头碱、中乌头碱、次乌头碱及水解产物。
其中,次乌头碱是附子的主要双酯型生物碱,而毒性最强的是乌头碱。
乌头碱和中乌头碱对热不稳定,加热易水解为毒性较小的物质,故可作为配伍减毒机制分析的基础。
双酯型生物碱对人体的毒性作用表现为引起心律失常和抑制呼吸,其机理包括直接作用及中枢作用两方面。
乌头碱对心脏的毒性以频发性室性期前收缩最常见,且为多源性。
其导致心律失常的主要原因是作为钠通道激动剂,使钠通道易于激活导致后除极和快速性心律失常,这是其正性肌力作用的机制[3]。
另有研究发现乌头碱还具有明显的钙通道阻滞作用,可能与其导致心律失常有关[4]。
另一方面,乌头碱对神经系统的影响为:首先兴奋-麻痹感觉神经,其次是兴奋胆碱能神经和呼吸中枢,出现一系列胆碱能神经M 样和N 样症状,最终因呼吸麻痹和中枢抑制导致死亡[3]。
附子对神经、循环、泌尿系统以及代谢等均有治疗作用[3,5]。
①强心作用;②扩张冠脉、增加心肌血流量;③对抗垂体后叶素所致的各种类型的心律失常;④镇静、镇痛作用,与乌头碱能抑制兴奋在神经干的传导有关;⑤对免疫系统作用。
由此可见,附子本身主要活性成分既是药效作用的主要成分,也是毒理、药理成分,同时亦是影响其临床应用安全性的主要因素。
如何借助现代科研手段来阐述通过配伍减弱其毒性,发挥其药效,做到趋利避害的内在机制是目前中医药科研工作者的目标。
2 干姜化学成分及药理作用干姜主要含姜萜酮、β-没药烯,α-姜黄烯等挥发油成分,还含辛辣的姜辣醇、姜酮、姜酚等成分。
现代研究表明,干姜与生姜成分无殊,主要含挥发油和姜辣素,并认为姜辣素可能对乌头碱有制约和解作用[6]。
故干姜、生姜同为解毒药,干姜与附子配伍可以抑制附子毒性。
干姜在方剂中自身的药理作用表现为:①姜对脑血管疾病的药理作用主要表现在抗凝血、抗血栓形成和改善脑循环等方面[7]。
②干姜提取物能改善心衰兔的心肌·608·舒缩性能,减轻心衰症状,作用随剂量增加而增强[8];③消除氧自由基;④保护心肌细胞[3,9,10]。
由此可知,干姜的成分有制约附子毒性的作用,同时其自身的药理实验也表明,在心血管方面,尤其是抗心衰方面,干姜与附子有相似的作用,两药配伍可协同发挥药效。
3 附子与干姜配伍增效减毒作用机制对附子、干姜两药合煎后化学成分的研究概括为两方面,即附子、干姜两药合煎的化学成分分析及两药在方剂中的相互作用的分析。
对于附子、干姜配伍合煎液的化学成分的分析,主要集中在对乌头类生物碱的含量测定上。
实验表明附子干姜合煎液中乌头类生物碱含量增至36.40%。
故推测干姜中所含的高分子化合物有增溶作用;而干姜中所含高分子化合物形成胶体溶液,减小了乌头碱在煎煮中水解所致。
此结果似乎与干姜具有解毒作用的传统看法不相符。
通过对四种不同的干姜提取物与附子共煎比较,结果提示起增溶作用、增强附子毒性的主要是干姜的水溶性成分;乙酸乙酯提取物虽然乌头碱和次乌头碱溶出率明显增加,但毒性却明显减小;而干姜的氯仿和石油醚提取物可明显减少共煎液中乌头碱的溶出量。
另外,通过对干姜进行分析得出干姜中的化学成分与附子的双酯型生物碱生成脂型生物碱,且抑制了双酯型生物碱的溶出,从而达到解毒的目的[11-13]。
其次,包含附子、干姜药对的复方主要研究的是四逆汤。
应用现代红外光谱分析四逆汤图谱,发现增加甘草用量的配方与原配方相似程度明显高于干姜用量增加的配方,说明甘草对四逆汤全方配伍的影响要小于干姜[14]。
由此可推测附子、干姜相伍,其增效机制在于乌头类生物碱的溶出率增加;而减毒机理在于将毒性较强的双酯型生物碱,转化为毒性较小的脂型生物碱,从而“行”、“止”相伍,达到增强附子药效作用,降低其毒性效应的效果。
然而,仅从有毒生物碱溶出率的大小来判断两药配伍增效减毒是不全面的,对体内的拮抗作用方面进行深入研究有助于全面阐述这一配伍的内涵。
4 附子与干姜配伍的体内拮抗作用主要集中在附子的强心作用与心脏毒性作用两方面的拮抗作用。
经研究表明,附子配伍干姜可使冠脉流量得以明显改善,对心肌受损力的影响也呈现出同样的结果,合用还可明显升高超氧化物歧化酶的活性,降低M D A的含量。
两药配伍可能通过降低血浆肾上腺素水平,一方面阻止或削弱儿茶酚胺对心脏的毒性,减少心肌能量需求,抑制心力衰竭时肾上腺素能的过度代偿;另一方面抑制肾素释放,达到回阳救逆的目的。
同时两药配伍可以加快心衰大鼠的心率、升高左心室内压、提高左心室内压最大上升和下降速率,改善心衰大鼠血流动力学的变化,有明显的抗心衰作用[15-17]。
另外,通过研究发现干姜乙酸乙酯提取物能明显拮抗乌头碱对心脏的毒性作用,使引起心搏停止的乌头碱的用量明显增加,其作用与阳性药盐酸胺碘酮相当[12]。
而通过对不同煎煮工艺四逆注射液强心和升压作用的影响的研究,表明甘草、附子同煎加干姜单煎组强心作用明显强于干姜附子同煎加甘草单煎组。
提示干姜有减弱附子强心作用的趋势,这也在一定程度上拮抗了附子对心脏的毒性作用[18]。
5 总 结有效性、安全性和质量可控性是制剂的最基本也是最重要的前提[10]。
历代本草皆言附子“有毒”或“大毒”,而附子临床应用较广泛,尤其在治疗危难重症方面发挥了不可低估的作用,故恽铁樵云:“最有用而最难用者为附子。
”目前,临床上常用炮制或久煎等方法来减毒,但随着毒性降低,其疗效也随之减弱[19]。
两药合煎化学成分的改变主要集中在乌头类生物碱的含量,研究表明附子、干姜合煎,毒性较强的乌头类生物碱总量升高,但毒性较弱的次乌头碱溶出增加,故减低了附子的毒性。
并且干姜的不同提取物对毒性较弱的乌头碱的溶出率也不同,提示制剂时须根据需要选取不同溶解剂。
附子具有强心作用,临床多用附子组方治疗心衰。
但是,附子的毒性也集中表现在心脏毒性方面。
药理实验表明,干姜与附子相伍可改善冠脉血流量,加快心率,改善心衰大鼠的血流动力学。
同时,干姜可明显拮抗附子对心脏的毒性、减少心肌能量需求,达到回阳救逆的目的。
然而,对附子、干姜配伍增效减毒的物质基础研究还处于组分阶段,对于真正起到决定作用的化学物质结构仍不明了。
附子所含的乌头碱、中乌头碱和次乌头碱在与干姜配伍后的含量变化仍未有具体可靠的实验证实,故在阐述增效减毒时多是推论。
同时,对于附子干姜在体内的拮抗过程仅限于心脏毒性方面,其他如吸收、代谢及神经系统方面的研究还未涉及。
此外,以附子、干姜为主的复方,对药物相交作用的研究尚须进一步研究。