2
Balance of Th1 and Th2
Th1与Th2的变化图示 使人体不患肿瘤 和感染性疾病 TNF - a
Th1 Th2
IL - 10
使人体能够暂时容忍 异体物质的存在，比 如胎儿、胎盘
Blanced respanse
IL - 10 Th2 Th1 TNF - a
Th1
Th2
正常妊娠Th2占优势， 允许胎儿在子宫内存活9个月
2、解剖因素
8-15%的复发性自然流产妇女与子宫畸形有关。 （1）先天性子宫异常：纵隔子宫、单角子宫、 双角子宫、双子宫等。普通女性先天性子宫解 剖学异常的发病率是1%，RSA女性的发病率是 3%。 （2）获得性子宫异常：子宫肌瘤、宫腔粘连、 主要与宫腔狭小、血运不足或宫腔内环 境不良影响孕囊的着床和生长发育，流 子宫功能不全等。 产多发生于孕中期。 宫颈功能不全是导致中晚期流产的主要原因
根据流产的发病机制，目前将与免疫有 关的RSA分为自身免疫型（约占1/3）和同 种免疫型（约占2/3）两大类。 自身免疫是指机体免疫系统针对自身抗 原和（或）自身致敏性淋巴细胞所产生的 免疫反应。 生理性自身免疫 病理性自身免疫 自身免疫病
5、免疫因素——自身免疫型
RSA可以是一种自身免疫疾病，其主要 依据为在这部分患者体内可以检出自身抗 体，以抗磷脂抗体（APA）为多见，另外还 有抗核抗体（ANA），其中以抗磷脂抗体与 RSA关系最为密切，它是两种抗体的总称， 一种称抗心磷脂抗体（ACL），有IgG、IgM、 IgA型，目前认为与流产关系最大的是IgG 型。另一种抗体为狼疮抗凝因子（LAC）。
抗凝系统( 抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C系统和组织因子途径抑制物): 蛋白S活性 降低(最常见）,蛋白C活性降低, 抗凝血酶III活性降低 凝血系统: (1)V因子突变,活性增高: 遗传性易栓征最常见原因, 与早期流 产相关;(2)II因子突变,活性增高(早期或晚期复发流产相关);(3)D-二聚 体增高 纤溶系统：纤溶酶原活性降低, D-二聚体增高 血小板聚集: 增高 叶酸代谢:MTHFR基因纯合子或杂合子突变,同型半胱氨酸高(与早期复发 流产相关) 抗磷脂抗体：阳性
Lijfering WM. Circulation，2010，121（15）：1706-1712
免疫异常及检查
（1）自身免疫异常检查项目： 抗心磷脂抗体ACA+狼疮抗体LA ①抗磷脂抗体综合征APS 抗ß -GPI-1测定 抗甲状腺球蛋白抗体 ②抗甲状腺抗体 抗甲状腺过氧化物酶抗体 ③免疫复合物及补体C3测定 （2）同种免疫异常检查项目： ①母体体液免疫功能——封闭抗体测定 ②Th1/Th2/Treg/Th17细胞因子平衡 ③NK细胞
易栓症
有遗传或获得性易栓危险因素 MTHFR基因多态性 凝血因子V点突变 凝血因子II点突变 同型半胱氨酸代谢 叶酸,同型半胱氨酸, MTHFR基因多态性 抗磷脂抗体 血小板 功能
血小板聚集率 血小板诱聚试验
基因 检测
表型 检测
FVIII 活性
抗心磷脂;抗β2-糖蛋白1;狼疮抗 凝物;抗磷脂酰乙醇胺;抗磷脂酰 肌醇;抗磷脂酸;抗磷脂酰甘油;抗 磷脂酰丝氨酸,抗膜联蛋白V,抗凝 血酶原
3、甲状腺功能检查
4、血清泌乳素测定
5、糖代谢测定：血糖、空腹胰岛素
6、其他激素测定：高雄激素、高LH
易栓症的检查 易栓症是指由于凝血因子/抗凝血因子 平衡失调导致的血液高凝状态，但是尚未 达到生成血栓的程度。也有文献将之称为 血栓形成倾向。其病因包括先天性易栓症 和获得性易栓症。
易栓症具体问题的证实
解剖上表现为宫颈管过短或者宫颈内口松弛
3、内分泌异常
胚胎着床及其继续发育依赖于内分泌 高浓度孕酮可抑制子宫收缩，使妊娠子 甲状腺功能异常可影响 HPO轴功能，进 宫保持相对静止状态，孕酮分泌不足可 系统彼此协调，任何一个环节异常都有可 高 PRL 可降低卵巢对 FSH的反应，导致 PCOS患者妊娠后，并发妊娠期糖尿病 而在性发育异常、月经紊乱、排卵障碍、 引起妊娠蜕膜反应不良，影响胚胎种植 黄体功能不足，还可直接抑制卵巢合成 的比例较正常孕妇上升， PCOS伴胰岛 能导致流产。 胚胎植入障碍、流产等多个环节影响妇 和生长发育，从而导致流产。 雌二醇和孕酮，从而干扰受精和胚胎发 素抵抗的孕妇血清总睾酮及 SHBG均 女的生殖功能。目前关于甲状腺抗体是 胰岛素抵抗的患者中过多的胰岛素将促 可能与 前列腺素合成和代谢异常有关， 育，导致不孕和流产。 较正常孕妇下降，游离睾酮则显著高 否与RSA的发生有关尚不明确。 内分泌失常主要是由于黄体功能不全、 进卵巢产生过多的雄激素，对卵子和早 子宫内膜以及腺腔液中前列腺素增加， 于正常孕妇，体内IGFBP-1(类胰岛素 期胚胎有直接的损害作用 影响胚胎植入以及早期胚胎生长发育。 生长因子结合蛋白1)等均显著降低， 甲状腺素功能异常、泌乳素升高、多囊卵 它对混合淋巴细胞反应及NK细胞活性 巢综合征、子宫内膜异位症、高胰岛素血 的抑制作用受到影响，致使母体子宫 内膜对胚胎产生免疫反应；这些孕妇 症等影响HPO 的功能，导致黄体功能异常， 的血浆纤溶酶原活化物抑制剂 1(PAI-1)活性上升，致使纤维蛋白溶 从而引起早期流产。 解下降，这些都可能与PCOS患者的反
1、染色体异常
早期流产特别是孕龄不足6-8周者， 50%-60%为胚胎染色体异常。许多学者极 力主张在第一次不明原因流产、畸形、死 胎之后应立即做染色体检查，包括夫妇双 方和胎儿，利于早期排除染色体异常因素， 正确指导婚育。 染色体异常包括数量异常及结构异常。
1、染色体异常
（1）胚胎染色体异常以数量异常多见，分为非整 倍体及多倍体，其中染色体三体占首位。 （2）结构异常：主要是染色体易位、嵌合体的形 成，也有报道染色体缺失、倒置及重叠等与流产 密切相关。 复发性自然流产夫妇若有一方为易位携带时， 后代1/16为正常，1/16为健康携带者，14/16为流 产、死胎及畸形，均无法成活。非平衡易位携带 者，多数不能存活。 单基因突变或DNA丢失也是导致胚胎早期死亡 的原因。
蛋白 C
蛋白 S
抗凝血酶III
抗蛋白C
北医三院常用的三大筛查试验
•血栓弹力图 •易栓组合: 纤溶酶原活性, 蛋白S, 蛋白C, 抗凝血酶III, 狼疮抗凝物（SCT和dRVVT筛查、确认和标 准化比值） •凝血III: APTT, PT, PA, INR,Fib,FDP, TT,D-二聚体
复发性流产者常见的易栓检查异常(遗传或获得)
7、其它
环境因ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ有可能会导致流产，如吸烟、 饮酒、有害气体重金属等。 同时，与精神心理因素密切相关。
诊断 思路

三、复发性流产的检查诊断
仔细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、 生育史，应重视询问有无反复性流产家族史，家 族成员中如有多次流产、生育先天畸形儿、智力 低下儿、胎儿染色体异常者，应注意患者是否有 家族性染色体易位，常表现为正常妊娠与习惯性 流产混杂出现的现象。 详细了解每次流产的情况，包括发生流产时的妊 娠周数，流产时有无特殊伴随症状及诱因，流产 胚胎有无畸形，流产的胚胎是否作过核型分析等。 和RSA可能相关的疾病更应仔细询问，如家族中 有无糖尿病或甲状腺疾病患者等。RSA患者可能 会有多次清宫的病史，易发生子宫内膜损伤，导 致宫腔粘连，月经量减少，如流产后患者月经量 有所改变，亦应引起重视。
5、免疫因素——同种免疫型
胚胎是具有父系1／2遗传基因的同种 自然移植物，具有同种异体移植及自体移 植的双重性，从生殖免疫学角度来看，正 常妊娠是一种成功的半同种移植。
5、免疫因素——同种免疫型
妊娠期间，母体免疫功能发生一系列的变化， 又称为免疫耐受，即特异性免疫抑制因子，如封 闭抗体，抑制性T细胞等和非特异性抑制因子，如 雌孕激素、绒毛膜促性腺激素、胎盘泌乳素等， 这些免疫因素共同作用，母体的细胞免疫功能下 降、体液免疫功能增强、胎儿胎盘抗原性减弱、 胎儿及其附属物不被母体排斥，而使妊娠得以顺 利维持，若这种平衡失调，母体对胚胎半抗原不 能识别或识别反应降低，不能产生相应的保护因 子(如封闭抗体等)则导致胚胎受排斥而引起流产。
4、感染因素
生殖道感染的病原体主要有以下几种： （1）沙眼衣原体、人型支原体 （2）弓形虫、病毒感染 弓形虫感染引起的流产是散发的，与RSA 的关系尚未完全证明。 巨细胞病毒被认为是与RSA最为密切的病 毒感染。单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒B19、 风疹病毒以及HIV病毒均与流产密切相关。
5、免疫因素
复性流产相关。
4、感染因素
病原体感染后，子宫内膜因淋巴细胞和 巨噬细胞浸润而发生慢性炎症反应，这种 慢性潜在性感染产生对子宫内膜有害的炎 症反应、使免疫系统激活并产生抗病原体 细胞因子，从而损害生长中的胚胎或干扰 胚胎植入，也有可能干扰母体免疫系统保 护胚胎的调节机制而导致自然流产。 生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周 以前。
6、血栓性因素
包括遗传性的和获得性的，遗传的血栓形成 倾向与RSA的关系越来越受到人们的关注，并已 肯定它与早、中期胎儿丢失有关；而获得性的主 要指抗磷脂综合征及机体存在的各种引起血液高 凝状态的疾病。普遍的观点认为高凝状态使子宫 胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓，甚 至胎盘梗死，使胎盘血供下降，胚胎或胎儿缺血 缺氧，引起胚胎或胎儿发育不良而流产。遗传的 血栓形成倾向引起自然流产的具体机制尚未阐明。 临床上可以通过血小板功能、D-二聚体水平等项 目检查 。
RSA患者Th1占优势，排除胎儿，损伤胎盘； 不着床，胎停，早产，FGR，死胎，子痫前期
四、复发性流产的治疗
1、内分泌治疗 2、免疫治疗
3、抗凝疗法
4、子宫畸形的治疗 5、遗传咨询与处理
6、生殖道感染的治疗
7、其它治疗
1、内分泌治疗
（1）加强黄体功能支持 1、糖尿病妇女应在血糖和糖化血红蛋白 （2）纠正高泌乳素血症 恢复正常后再妊娠，孕前 1-2TSH 个月口服降糖 孕早期 水平维持在0.1-2.5mIU/L； 药改为胰岛素注射。 孕中期TSH水平维持在 （3）甲状腺疾病的治疗：妊娠期增加 25%-30% ， 0.1-3.0mIU/L； 2、胰岛素抵抗的PCOS 的患者，需控制体 孕晚期 TSH水平维持在0.3-3.0mIU/L。 但口服甲状腺激素的剂量应个体化改变。 重同时应用二甲双胍治疗，并予以促排卵 治疗和黄体支持治疗，二甲双胍通过改善 胰岛素血症胰岛素抵抗和纤溶酶原激活物 （4）纠正其他内分泌异常