13-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺优化
及含量分析
唐小海1, 2, 3
谢永美1
杨丹1
胡晓1
霍晓方1
刘爱1
宋航1
1. 四川大学制药与生物工程系，四川 成都610065
2. 重庆莱美药业股份有限公司，重庆401336；
3.四川省肿瘤医院，四川 成都610041
摘要：对局麻药物阿替卡因中间体3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺进行优化研究，
以巯基乙酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经环合、羰基氨基化得到目标产物。对反应
底物与溶剂比、反应后处理及结晶过程进行优化。结果表明：工艺优化后，减少了溶剂的用
量，提高了反应收率，总收率达68.5％。此外，还建立了反相高效液相法（RP-HPLC）测
定3-羰基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的含量，并采用此法对生产过程进行监控。产物结构利用
红外光谱（FT-IR）、质谱（MS）和元素分析进行表征。
关键词: 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯；工艺优化；含量分析
Optimization the synthesis process and content analysis of
3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester
TANG Xiaohai1,2,3
，XIE Yongmei1
， LIU Ai1
，HU Xiao1
，HUO Xiaofang1
，YANG Dan1
，
SONG Hang1
(1 Dept. of Pharmaceutical and Biological Engineering, Sichuan University，Chengdu 610065，Sichuan，China；
2 Chongqing Lummy Pharmaceutical Co., Lt d.，Chongqing 401336，China； 3Sichuan Cancer Hospital，Chengdu
610041，Sichuan，China)
Abstract: The process of preparing 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester
(AMCM), as one of the important intermediates for synthesis of articaine hydrochloride was
studied. Beginning from the raw material-ethyl thioglycolate and methyl methacrylate, the title
compound was prepared via cyclization and conversion of carbonyl to amino. The ratio of
substrate to solvent, post-treatment and crystallization process were optimized. Results indicated
that the solvent used was decreased and the yield was increased after optimization the process.
The total yield of preparing AMCM was 68.5%. In addition, reverse-phase high performance
liquid chromatography (RP-HPLC) method was established to determine the content of AMCM
and this method was also used to monitor the production process. The product was characterized
with FT-IR, MS and elemental analysis.
Key words: 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester; process optimization;
联系人: 宋航。第一作者:唐小海(1962－) , Corresponding author : Prof. SONG Hang.
男, 博士研究生。 E-mail:
hangsong@vip.sina.com 2content analysis
引 言
盐酸阿替卡因是德国赫斯特公司(Hoechst AG) 开发的局部麻醉药，具有起效快、麻醉
力强、持续作用时间长、无明显不良反应和作用安全可靠等特点[1-3]
。3-氨基-4-甲基噻吩-2-
甲酸甲酯是生产阿替卡因的关键中间体，因而对其合成进行研究具有十分重要的意义。文献
报道3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成方法有一下两种。方法1：以巯基乙酸乙酯和甲基
丙烯酸甲酯为起始原料，乙二醇二甲醚为溶剂，在氢化钠作用下反应，用盐酸酸化得到3-
羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯。然后在乙腈中用盐酸羟胺将3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-
甲酸甲酯羰基氨基化，得到目标产物[4-6]
。方法2：以巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈为原料，
在甲醇钠－甲醇的条件下环合，环合产物用过氧化氢氧化，然后在酸催化下重排得到目标产
物[1,7]
。方法1主要存在两个缺点：羟基氨基化时底物与溶剂比为1: 7.5；反应完成后需加入
大量乙醚使产物析出，而乙醚沸点低且易燃。因此该工艺生产率低，存在潜在的危险，很难
放大。方法2所用原料2-甲基丙烯腈为剧毒物质，不易购买且价格昂贵，也不适于工业化生
产。
本文在方法1的基础上，对反应底物与溶剂比、反应后处理及结晶过程进行优化。还建
立了反相高效液相法测定3-羰基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯含量的方法，并采用此法对生产过
程进行监控。工艺优化后不仅降低了成本，还增加了生产的安全性，便于工业化生产。具体
合成路线如下：
1,2-Dimethoxyethane,NaH0¡æ,N
2
SHCOOCH
3+CH
3COOCH
3CH
21)
2)HCl
SCH
3O
COOCH
3
MeCN, NH
2OH HCl1)
2)AcOEt,HCl
SCH
3NH
2
COOCH
3
3)AcOEt,NH
3 H
2O..
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
TU-1800PC紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器厂；Carlo erba 1106元素分析仪，
意大利；Nicolet 170SX FT-IR红外仪，美国Nicolet公司；BIO TOF Q质谱仪，美国Bruker
公司；Agillent 1100 Series高效液相色谱仪(G1314A 紫外检测器, G1310A泵)，美国Agilent
公司。
3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯对照品，HPLC纯度为99.8％，东京化成工业株式会社； 3HPLC乙腈，德国Merck；甲基丙烯酸甲酯和盐酸羟胺，成都市科龙化工试剂厂；巯基乙酸
甲酯，济南浩化实业有限责任公司；乙二醇二甲醚，江苏天音化工股份有限公司；氢化钠，
天津市海纳川科技发展有限公司；其他试剂均为天津市博迪化工有限公司产品；所有试剂均
为分析纯。
1.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
1.2.1 3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯的制备 3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯的合
成在文献[4]
的基础上稍作改进。在1L三口瓶中加入53g（0.5 mol）巯基乙酸甲酯和60 g (0.6
mol)甲基丙烯酸甲酯，冰盐浴冷却到－10 ℃左右，搅拌下分次少量加入14.4 g (0.6 mol) 氢
化钠，然后在氮气保护下0 ℃反应，反应进程用HPLC检测。反应完成后，用4 mol·L-1
盐
酸调节反应液pH到1，静置分层。分液，水相用二氯甲烷萃取（3×50 ml），合并有机层，
无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩，得淡黄色粘稠液体3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯
83 g，收率为95.3%。
1.2.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备 取8.7 g（0.05 mol）3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-
甲酸甲酯，加入一定量乙腈，搅拌下加热到回流，然后加入3.5 g（0.05 mol）盐酸羟胺反应，
HPLC检测反应进程。反应完成，得到紫色溶液，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯50 ml，
搅拌下加入10 ml浓盐酸，产生大量紫色沉淀。抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。将所得滤
饼溶解于50 ml水中，用氨水调节pH到10.5，然后用乙酸乙酯萃取（2×30 ml），合并有机
层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色固体。真空干燥得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，
用无水乙醇重结晶。
1.3 样品含量测定方法
1.3.1溶液的制备 精密称取3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯对照品10 mg，置于10 ml容量
瓶中，用1 ml乙腈溶解，然后用100 ml水中含0.6 g磷酸（84-85%）的溶液（A溶液）稀
释到刻度，得到样品浓度为1 g·L-1
的储备液。精确量取储备液0.5、1、2、3、5 ml, 分别置
于10 ml容量瓶中, 加A溶液至刻度, 摇匀, 得浓度分别为50、100、200、300、500 mg·L-1
的工作溶液。
1.3.2紫外吸收波长的确定 取浓度为100 mg·L-1
的工作溶液，以A溶液为空白，在200～
400 nm波长范围对其进行扫描。结果，3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯在254 nm处有最大吸
收峰。
1.3.3 HPLC标准曲线的制备 色谱条件：色谱柱，Phenomenex Luna C
18柱（4.6 mm×200 mm，
5 µm）；流动相，乙腈－水＝30－70；检测波长，254 nm；流速，1.00 ml·min－1
；柱温：25 ℃。
精密量取工作溶液各10 µl注入HPLC，平行进样3次，记录色谱图。以浓度(X, mg·L-1
)
为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标, 进行线性回归，求出线性回归方程。
1.3.4 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯含量测定 称取3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯样品约