大分割照射的临床生物学基础Basic Clinical Radiobiology of Hypofractionation Radiotherapy易俊林中国医学科学院肿瘤医院放疗科国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林临床放射生物学●研究对象： 肿瘤患者●研究核心： 剂量-效应关系时间-剂量-分割模式（TDF ） ●评价指标： 肿瘤控制 &正常组织损伤●研究目标： 寻找最大肿瘤控制和最小正常 组织损伤之间的最佳平衡●放疗的理论基础 相当于内科的药理学 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林深部X-线机放射治疗学科的发展C0-60机IMRT&IGRT 1950年以前2000年以后直线加速器 1930年以前1960年代以后 二维三维IMRT四维及生物靶区国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林治疗分割模式的发展国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射vs 手术 引起关注STARS and ROSEL 研究，58 pts cT1–2a (<4 cm), N0M0 SABR 31例， 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 27例国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Therapeutic Ratio LossGain 国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次照射的敏感性特定照射靶区,相同正常组织损伤前提下, 分次数与肿瘤控制率的关系国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割临床应用时正常组织a/β的计算◆正常组织（肺/脊髓）BED 计算时，是基于均匀剂量分布/全部体积照射的◆这种情况在临床实践中几乎不会发生，特别是在小体积/非均匀照射为特征的大分割的情况下◆在计算生物学效应时需要考虑 正常组织的构成 （串联/并联）和照射体积的 因素◆在大分割时，正常组织的等效a/β就尤为重要国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算等效a/β基于L-Q 公式,考虑正常组织的构成和剂量分布均匀性最简单的情形，正常组织接受100%的均匀剂量照射国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 的计算非均匀照射时，以及正常组织并联/串联的构成时◆等效a/β值与正常组织的平均剂量负相关◆如果等效a/β值越高，越接近肿瘤组织（10），也就是说正常组织的单次剂量越低，越能从大分割照射中获益国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林大分割正常组织等效 a/β 和组织构成的关系n 表示组织构成 串联-并联轴， 0代表串联器官，1代表并联器官国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系(1)前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2） 脑转移瘤肿瘤包埋于周围组织，a/β多种多样，周围组织为串行组织脑转移瘤的治疗决策因素： 1. KPS 2. 部位 3. 大小 4. 数目5. 临床症状6. 病理(乳腺癌/肺癌/肾癌/其他)7. 颅外病变控制情况国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林不同组织的α/β值-前列腺癌大分割 肿瘤组织的BED 获益比周围正常组织高, 治疗比>1, 有利于缩短治疗时间, 提高肿瘤细胞杀灭1999年~，17个 研究，9 EB-LDR ，1 EB-HDR ， 5 EB ，2 离体实验前列腺癌国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林相同物理剂量对不同α/β值的组织的BEDHD-BT 54 Gy/9FEBRT 46Gy/23F+ 19.5 Gy/2F38 Gy/4F52.5 Gy/20F78 Gy/39F66 Gy/33F70.2 Gy/39F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果-SBRTFFBF, 无生化复发率; H,高危组; I, 中危组；L, 低危组国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林前列腺癌大分割照射结果（HDR-BT ）国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-局控和生存国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林乳腺癌加速分割照射结果-美容效果和毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（2）前列腺癌周围型肺癌椎体转移瘤肿瘤α/β小于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-SABR国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射-SABR vs 手术STARS and ROSEL 研究，58 pts clinical T1–2a (<4 cm), N0M0 31 to SABR ， 27 to 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样 18Gyx3 /12.5Gyx 4 或 12Gy x 5F国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射毒副作用国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌大分割照射结果-BED/EQD2国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林BED 与TCP （NSCLC ）左图：来自临床数据，不同分给模式的（2年局部控制率）与BED 的关系 右图：消除不同研究人数不同的情况下，计算出的TCP 与BED 的关系 实线：根据L-Q 模型拟合的TCP 与BED 的关系提示：SBRT/SRS 能够得到好的控制率，在于这些技术能够给予肿瘤更高的BED国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肺癌局部控制率与BED 的关系-常规分割国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Chi ， BioMed Research International Volume 2013, Article ID 391021, /10.1155/2013/391021周围型肺癌肿瘤α/β大于周围组织，周围组织为并行组织国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊Chi ， BioMed Research International Volume 2013,Article ID 391021, /10.1155/2013/391021●新的模型 universal survival curve (USC) 模型●基于肿瘤细胞杀灭的多靶学说来预测细胞存活的模型 Park,C. IJROBP , 2008, 70,847–852国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊L-Q 模型过高估计了高剂量条件下细胞杀灭效应2v假设α/β =8.6Gy时L-Q模型的细胞存活曲线LQL模型（线性-二次-线性模型）USC：万有曲线模型提示：在高剂量照射时，细胞或组织能够耐受比L-Q预测的更多的剂量国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林NSCLC 的α/β值计算数据来源Chi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林分次剂量与局部控制率的关系, 3FChi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Tumor iso BED with differernt α/β ratios & LC in NSCLCChi ， BioMed Research International Volume 2013,不同α/β值计算出的BED 均与LC 正相关，α/β取值>10时，相关性更好。
国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林Chi ， BioMed Research International Volume 2013,随访时间>24月研究，α/β取值>10时，相关性更好。
国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊Chi ， BioMed Research International Volume 2013,国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊NSCLC 如何的平衡疗效和损伤Chi ， BioMed Research International Volume 2013, Article ID 391021, /10.1155/2013/391021周围型肺癌肿瘤α/β>10 20更合适 周围组织 α/β 2-3Gy国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林1.寻求高肿瘤BED 与正常组织耐受之间最适剂量-分割模式在实粗线（肿瘤中心BED>100, EQD2 84Gy ）与最下细实线(正常组织损伤BED <120, EQD2 72Gy ) 之间选择单次剂量： 6-10Gy分次数： 6-10次国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林图示中，对于一个23 Gy x 3 F 的方案 (EQD2 360 Gy3，控制MLD 的体积只能占剩余健康肺的1.8%。
对于一个3L 剩余健康肺的患者国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊肿瘤组织与正常组织的相对关系（3）肿瘤α/β大于周围组织，周围重要器官 串行组织 根据α/β值和L-Q 公式，给予肿瘤高BED根据QUANTEC ，严格限制Dmax 和Dmean 以及照射体积器官 体积分割放疗类型① 观察终点剂量(Gy)，或者 剂量/体积参数① 发生率 (%) 剂量/体积参数的注释 脊髓 部分器官 3D-CRT脊髓病变最大剂量 = 50 0.2 包括全脊髓截面部分器官 3D-CRT最大剂量 = 60 6 部分器官 3D-CRT 最大剂量 = 69 50部分器官 SRS (单次)最大剂量 = 13 1 部分脊髓截面照射国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林肿瘤组织与正常组织的相对关系（4） 脑转移瘤SRS 的疗效国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林脑转移瘤SRS 的剂量效应关系 (SRS 单次照射)国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林脑转移瘤SRS 的剂量效应关系 (FSRT 分次照射)国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林脑转移瘤SRS 的剂量效应关系Wiggenraad R. Radiotherapy and Oncology, 2011, 98: 292–297脑转移瘤期望达到12个月局部控制率70% 以上,假设a/β =12Gy(BED12), BED 至少40Gy 以上，相当于20Gy 照射1次, 或11.6 Gy 照射两次，或者8.5 Gy 照射3次国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林1.Brown JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:254-262. 2.Song ， Int J Clin Oncol (2014) 19:570–5783.Karam S, Ann Transl Med 2015;3(19):29SBRT 的放射生物学靶标两种学说：经典放射生物学能够解释SBRT/SABR 的肿瘤细胞杀伤（1）间接细胞杀伤效应(血管内皮细胞损伤 2)遗传工程学小鼠模型(GEMMs )研究(3.4)：支持肿瘤细胞杀伤学说国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊林SBRT 的其他放射生物学特点Repair 修复Repopulation 再增殖（再群体化）Reoxygenation 再氧合Redistribution 再分布Radiated volume 受照体积Radiation sensitivity 放射敏感性Restoration (long term recovery) 远期恢复国医学科学院肿瘤医院放疗科易俊缩短单次照射时间，避免DNA 损伤快速修复●Keall et al. 观测单次剂量20Gy 在1分钟和 60分钟给予，细胞杀灭效应降低3个数量级。