弥散性血管内凝血的诊治进展
华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所胡豫
2010西安血液学大会
弥散性血管内凝血(DIC)是在某些严重疾病基础上,由特定诱因引发的复杂病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积,导致弥散性血管内微血栓形成;继之消耗性降低多种凝血因子和血小板;在凝血系统激活的同时,纤溶系统亦可激活,或因凝血启动而致纤溶激活,导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。大多数DIC起病急骤、病情复杂、发展迅猛、预后凶险,如不及时诊治,常危及患者生命。国际血栓与止血学学会(ISTH)设立了科学标准化学会(SSC),为制定出一套完整的DIC定义、量化诊断标准进行了一系列工作。我国在DIC的诊断与治疗中也在不断的探索，本文将就国内外近年来在DIC诊断和治疗方面的进展做一综述。
一、DIC的定义
ISTH/SSC2001年公布DIC定义为:“DIC是指不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征,它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭”。需要强调的是，DIC是一种病理过程，本身并不是一个独立的疾病，只是众多疾病复杂的病理过程中的中间环节。其往往继发于严重感染、恶性肿瘤、外伤、心血管疾病，肝脏疾病、产科并发症、严重输血反应和中毒等，这些致病因素激活机体凝血系统从而引发凝血因子的消耗以及纤溶系统活化，最终表现为出血、栓塞、微循环障碍、微血管病性溶血及多脏器功能衰竭。DIC的发病机制虽然复杂，但始终是以凝血酶的生成为中心关键环节，因此DIC的诊断与治疗也围绕于此。
同时这一定义还有以下特点:①强调微血管体系在DIC发生中的地位;②DIC为各危重疾病的一个中间病理环节,DIC终末损害多为器官功能衰竭;③纤溶并非DIC的必要条件,因为DIC的纤溶属继发性,DIC早期多无纤溶现象。
ISTH/SSC将DIC分为两型:显性DIC与非显性DIC。显性DIC包含了既往分类、命名的急性DIC与失代偿性DIC,而后者包含了慢性DIC与代偿性DIC,DIC前期亦纳入在内。
二、DIC的诊断
DIC的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需密切观察临床表现，结合并分析实验室检测结果加以综合判断。往往需首先想到DIC的可能，再结合实验室检查才能作出正确的诊断。DIC是一个动态的过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果，因此密切结合临床及检测指标的动态观察有助于DIC的诊断。
DIC的实验室检查包括二个方面，一是反映止血功能的变化，如凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶原酶时间（APTT）或血小板计数，这些信息可反映凝血因子消耗程度和活化程度。二是纤溶系统的活化，其可由纤维蛋白降解产物（如D-二聚体）来间接评价。
国外DIC研究机构通过荟萃分析5个独立的临床研究、共超过900位DIC患者的实验室诊断指标，结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加、PT延长、APTT延长和纤维蛋白原降低。以下我们分别分析相关检查指标在DIC中的价值及意义。 1．血小板计数血小板计数减少或进行性下降是诊断DIC敏感但非特异的指标，98%的DIC存在血小板减少，其中大约50%计数低于50×109/L。血小板计数低与凝血酶生成密切相关，因血小板消耗是由凝血酶诱导的血小板聚集所致。但单次血小板计数对诊断帮助不大，因为其可能在正常范围，而血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值。值得注意的是，血小板计数减少还可见于未合并DIC的急性白血病或败血症。
2．纤维蛋白降解产物及D-二聚体反映继发性纤维蛋白溶解亢进的指标中，临床最常用者为纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体测定。FDP是纤维蛋白原和绞链纤维蛋白单体的降解产物，而D-二聚体仅为绞链纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，故后者对诊断DIC更有特异性。但由于在外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时FDP和D-二聚体均会升高；且FDP可经肝脏代谢与肾脏分泌，肝肾功能异常可干扰FDP的水平，因此这两项指标不宜作为单独诊断DIC的标准，必须结合血小板计数与凝血时间的改变才能作出正确判断。
在ISTH评分系统中，研究者曾努力试图将D-二聚体的异常值定义“中度增加”和“显著增加”，但目前仍存在争议。ISTH评分系统中D-二聚体结果的解释应依检测方法、异常值标准及实验室的具体情况而定。
可溶性纤维蛋白单体（SF）仅产生于血管内，不会受到局部感染或外伤的影响，故从理论上讲是DIC中反映凝血酶作用于纤维蛋白原更好的指标。大量临床研究表明其诊断DIC敏感性为90%-100%，但特异性很低。在ISTH评分系统中使用SF替代D-二聚体可以增加诊断的特异性。但最大的问题在于，该项检测不同实验室间差异很大。
3．PT和APTT由于凝血因子的消耗与合成的减少（肝功能异常、VitK的缺乏、合成蛋白的减少、大量出血），50%-60%的DIC中在疾病的某一阶段存在PT和APTT的延长。然而大约近半数DIC患者PT和APTT正常或缩短，这是由于活化的凝血因子（如凝血酶或因子Ⅹa）所致。因此，PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活，必须进行动态监测。TT并未包含于ISTH评分系统中，但可以与蕲蛇毒时间一起用来鉴别APTT的延长是否因肝素污染所致。
4．纤维蛋白原（Fbg）Fbg测定对DIC的诊断帮助不大，因Fbg属急性期反应蛋白，尽管持续消耗，但在血浆中的水平仍可在正常范围。在临床上，低Fbg的敏感性在DIC中为28%，并且仅在极为严重的DIC患者存在低Fbg血症。Fbg水平在高达57%DIC患者处于正常水平。
5．外周血涂片有报道DIC患者外周血涂片中可见一些形态各异的红细胞碎片，但红细胞碎片的比例多低于10%。一般来说，依靠该指标诊断DIC既不特异也不敏感；当出现红细胞碎片时应考虑血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或其他血栓性微血管病。
6．血栓弹力图血栓弹力图（TEG）可反映止血功能异常。有报道败血症时TEG也有改变，然而对于诊断DIC其特异性与敏感性均不清楚。
7．其他止血分子标志物抗凝血酶（AT）和蛋白C（PC）通常在DIC降低并具有预后意义。但总的来说，该两项指标对于DIC诊断的敏感性和特异性意义有限。
总之,DIC诊断依据应包括3方面:
1．引起DIC的原发病
DIC定义指出DIC是“危重疾病的一个中间病理环节”,因此诊断DIC的前提是确定导致DIC原发病的证据,如败血症、严重创伤、肿瘤、病理产科等是DIC几大常见病因。无基础疾病的DIC诊断不能成立。
2．临床表现
DIC原发病的复杂性决定了其临床表现多种多样,特别是在患者有严重基础疾病情况下,临床医生在诊治专科基础疾病时,易忽视DIC早期表现,错失DIC抢救的黄金时机,因而临床医生应在下列症状出现时提高警惕:不明原因的呼吸浅快、低氧血症;少尿、无尿;不明原因的心率增快;皮肤黏膜坏死;注射、穿刺部位大片瘀斑或出血不止;产科倾倒性大出血等。
3.DIC诊断的实验室依据 在原发病和临床表现存在的前提下,实验室检查对于DIC诊断有重要的支撑作用。由于DIC为复杂的病理过程,目前尚无单一指标能完满解决患者的诊断,但不论国内外DIC实验室诊断标准中包含怎样的检测项目,均包括以下几方面的证据:①凝血因子消耗的证据,包括血小板计数,血浆纤维蛋白原质量浓度等。②纤溶亢进表现的证据,包括D-二聚体、FDPs等。③强调实验室检测指标的动态观察。DIC病情错综复杂,相应实验室检测指标都是处在动态变化中,动态监测临床价值更大。
三、DIC的诊断标准
国际血栓止血学会制定的DIC诊断积分系统（2001）
该积分系统为血栓与止血学会DIC科学标准分会综合17篇建议稿与3次会议之总结，由来自美国、英国、日本、荷兰4个国家的5位专家撰写稿中所公布的DIC计分诊断标准。由ISTH/SSC在2001年提出：ISTH/SSC的DIC诊断标准：ISTH/SSC（2001）推荐的显性DIC计分诊断法：
1、风险评估：病人有无与典型DIC发病有关的潜在疾病。包括：（1）败血症/严重感染（任何微生物）；（2）创伤（多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞）；（3）器官损坏（重症胰腺炎）；（4）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖恶性疾病）；（5）产科意外（羊水栓塞，胎盘早剥）；（6）血管异常（大血管动脉瘤，kasabach-Merritt综合症）；（7）严重肝功能衰竭；（8）严重中毒或免疫反应（毒蛇咬伤，输血反应，移植排斥）；
若有其中任何一项，则进入到下述程序；若无则不进入下述程序。
2、进行全面的凝血指标检测(包括血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原浓度，可溶性纤维蛋白单体，或纤维蛋白降解产物)。
3、积分凝血试验结果：
血小板计数(>100=0，<100=1，<50=2)；
纤维蛋白相关标志(包括D-二聚体/纤维蛋白降解产物/可溶性纤维蛋白单体)(无增加=0，中度增加=2，显著增加=3)
凝血酶原时间延长(<3s=0，>3s但<6s=1，>6s=2)
纤维蛋白原浓度(>1.0g/L=0，<1.0g/L=1)4、将“3”项中的各分数相加；5、结果判定：如积分≥5，符合典型DIC；每天重复积分。如积分<5，提示非典型DIC，其后1-2天重复积分。
该积分系统通过5个步骤、应用简单易行的检测项目（包括血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原浓度，纤维蛋白相关标记物）对DIC进行评分。存在引起DIC的潜在疾病是应用该积分系统的前提。与专家评估的DIC相比，该积分的敏感性为91%、特异性为97%，并且适用范围广，可用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致DIC的诊断。
此外，日本一学者将此积分系统与日本DIC诊断标准进行对比，经1284例DIC患者分析，两种诊断的符合率达67.4%。有2％DIC患者用日本诊断标准为假阴性，而该积分诊断为阳性，表明该法对诊断典型DIC有较高的价值。
ISTH/SSC非显性DIC诊断标准:ISTH/SSC推荐的非显性DIC诊断标准亦为计分评判模式,其中包含前DIC的诊断,但对于非显性DIC的概念与诊断尚不够确切,尚需在应用过程中通过更多的资料来评估其价值。
上述ISTH/SSC提出的DIC诊断标准具有规范、标准和科学性强的优点,但在国内临床实践中尚无法广泛应用这一诊断标准,因该诊断系统在非显性DIC诊断标准中对实验室检查要求较高,评分及判断相对繁琐,从临床角度并不适用于我国多数基层医院。故我国血栓与止血专业组制定了针对我国具体情况的DIC诊断标准。 中国DIC诊断标准
DIC诊断标准修订方案（第八届全国血栓与止血学术会议，2001年，中国武汉）
1、一般标准
（1）存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。（2）有下列两项以上临床表现：①严重或多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环障碍或休克；③多发性微血管栓塞症状、体征：如广泛性皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭；④抗凝治疗有效。
（3）实验室检查符合下列标准（同时有以下三项以上异常）
① 小板小于100×109/L或呈进行性下降；
② 血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L或呈进行性下降，或大于4.0g/L；
③ 3P试验阳性或血浆FDP大于20mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）；
④ 凝血酶原时间（PT）缩短或延长3秒以上或呈动态性变化，或APTT延长10秒以上；
⑤ 疑难或其他特殊患者，可考虑行AT、FⅧ:C以及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定：血浆纤溶酶原（PLG）＜300mg/L；抗凝血酶（AT）活性小于60％或蛋白C（PC）活性降低；血浆内皮素-1（ET-1）含量大于8pg/ml或凝血酶调节蛋白（TM）增高；血浆凝血酶碎片1+2（F）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽（FPA）水平增高；血浆可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）含量增高；血浆纤溶酶-纤溶酶抑制复合物（PIC）水平增高；血浆组织因子（TF）水平增高或组织因子途径抑制物（TFPI）水平下降。
2、肝病合并DIC的实验室诊断标准
（1）血小板小于50×109/L或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.0g/L；（3）血浆因子Ⅷ:C活性小于50％（必备）；（4）PT延长5秒以上；（5）3P试验阳性或血浆FDP大于60mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）。
3、白血病合并DIC实验室诊断标准
（1）血小板小于50×109/L或呈进行性下降，或血小板活化，代谢产物升高；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.8g/L；（3）PT延长5秒以上或进行性延长；（4）3P试验阳性或血浆FDP大于60mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）。
4、基层医疗单位DIC实验诊断参考标准（具备以下3项以上指标异常）
（1）血小板小于100×109/L或呈进行性下降；（2）血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L或进行性下降；（5）3P试验阳性或血浆FDP大于20mg/L；（4）PT缩短或延长3秒以上或呈动态性变化；（5）外周血破碎红细胞大于10％；（6）血沉低于10mm/h。
第八届全国血栓与止血学术会议（2001年，武汉）修订的标准是目前国内临床医生普遍接受并正在应用的诊断标准，它兼顾了科学性，先进性和实用性，又强调了肝病与白血病在DIC诊断中的特殊性，不失为一个较好的诊断标准，对于DIC的诊断，特别是典型的，急性DIC，多可及时确诊，但对于非典型，慢性，早期的DIC(DIC前期与代偿期)诊断问题上仍然存在一定难度。同时由于DIC病因繁多，病情变化快，许多检测指标在发病过程中呈动态变化，而且其中部分检测指标在我国有些医院不能得到有效开展，极易漏诊、误诊，因此给治疗带来极大困难。我国针对DIC的实验室检查繁多但大多缺乏特异性且诊断指标主要是针对DIC中、晚期检测的结果，不利于其临床诊治。而在国际上沿用的是国际血栓和止血协会（ISTH）标准，但由于其并未与临床疾病相联系，在诊断上缺乏针对性。日本的DIC诊断体系又由于其过于繁琐，很难在临床上大量推广，制定一套既能早期诊断，又兼顾敏感性特异性与准确性的，能在我国多数医院开展实施的简单易行的DIC诊断系统便成为目前迫切需要解决的问题。