收 活性 的重 要决 定 因素 ，如 果缺 少有 功 能的组 织蛋 白 加骨 矿质 密度 ，被 视为 预 防治 疗绝 经后 妇女骨 质疏 松 酶Ｋ 就 会 出现致 密性 成骨 不 全症 ，这 种 罕见 的疾 病 以 的一 线 用药 ，且对 绝经 早期 的妇女 效果 更佳 。然 而 ， 骨 硬化 、高 密度 、高 脆性 、体型 小 以及远 端指 骨溶 骨 除 了对 骨 骼 的 作 用 ，雌 激 素 还 会 影 响 包括 乳腺 和 子 性 病变 为特 征 。
骨 细胞 占所 有骨 细胞 类型 的９ ０ ％以上 ，分 布在 整 个 矿化 基质 上 。它们 最 终分化 为成骨 细胞 ，在 形态 学
病 、骨髓 瘤病及 溶骨 性骨转 移 。
Ｓ ｃ ｒ 激 酶 在破 骨 细 胞 中高 表达 并且 介导 多 种信 号 上与 神 经细胞相 似 ，长 的树枝 状突 起形 成一个 传感 网
护 骨素（ Ｏ Ｐ Ｇ ） 是一种 天然 的Ｒ Ａ ＮＫＬ 拮 抗剂 。在绝 阐 明，但它 能介 导雷 尼酸锶 产 生有效 的抗 骨质疏 松 作
经期 的早 期 ，雌二 醇快速 下 降 ，骨髓 基 质 细胞和 淋 巴 用【 ５ 】 ｏ 细胞表 达 的Ｒ Ａ Ｎ Ｋ Ｌ 迅速 增加 ，骨量 随之减少 。除此之
素会使骨形成能力受损 。成骨细胞还可以分泌含有 １ 究表 明长期应用增加子 宫癌风 险，但却明显减低新 】 。雌激素受体激动剂对骨吸收的 型胶 原和 多种 非胶 原蛋 白，如骨 钙素 、骨结 合 素和骨 发乳腺癌 的发生率
桥 蛋 白 ，维生 素Ｄ、钙 和磷 酸盐 促进 这 些物 质矿 化 。 抑 制作用 主要 是通 过 阻断促进 破骨 细胞分 化 的细 胞 因 甲状 旁 腺 上 的钙 感 受 器 （ Ｃ ａ Ｓ Ｒ ） 调 控Ｐ Ｔ Ｈ的 释放 ，使 子 实现 的 。但 是这 类药物 的效 果远 远低 于雌激 素 。 因 血 清钙 浓度 维持 在正 常的生 理范 围，低血 钙 时会刺激 此 ，研 究者仍 将致 力于 能够模 拟 雌激 素的作 用但 同时
途 径 来调 节 破骨 细 胞 活性 。Ｓ ｃ ｒ 缺 陷小 鼠 的破 骨 细胞 络 ，在骨 内感 知和 传递 机械应 力 。骨细 胞 内也表达 调
由于 没 有 完 整 的边 界 而患 有 骨硬 化 症 。然 而 ，Ｓ ｃ ｒ 缺 节磷酸 盐 代谢 的 因子 ，参 与骨 矿化 过程 。另 外 ，骨 细
题论坛 Ｓ ｐ ｅ ｃ ￣ｌ Ｆ ｏ ｒ ｕ ｍ
（ Ｒ ＡＮＫＬ ） ，它 是 肿瘤 坏 死 因子 （ Ｔ Ｓ Ｒ，Ｐ Ｔ Ｈ分泌增 加 ，血清钙浓度增 加 ，反之亦然 。
成 骨 细 胞 、骨 髓 基 质细 胞 、Ｔ 淋 巴细 胞 ＊ Ｈ Ｂ 淋 巴细 胞 因此 ，有些 药物 应运 而生 ，如钙模 拟 药物 ，通 过模 拟
都 大 量 表 达 ＲＡＮＫＬ。ＲＡＮＫＬ 通 过 激 活 ＲＡＮＫ，使 高 浓度 钙 的环境 ，抑 制Ｐ Ｔ Ｈ分 泌释 放 ，而低 浓度 钙 的 关键 的转 录 调 节 因子 和 酶 活 化 ，进 而 促 进 破 骨 细 胞 模 拟药 物—— 钙 受体拮 抗 剂作用 相反 。虽 然表 达在 成 分 化 、增 殖 、多 核型 和 活化 ，导 致骨 吸 收活 跃 Ｊ 。 骨 细 胞 和破 骨 细胞 上 的Ｃａ Ｓ Ｒ的 生理 作 用还 未 被 完全
在 分 子 水 平 上 ，经典 的Ｗｎ ｔ ／ ［ ３ 一 ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ 信 号 通 路
外 ，在 性 激素 受 到抑 制 时 ，也会 激 活Ｒ Ａ Ｎ Ｋ ／ Ｒ Ａ ＮＫ Ｌ 的 活化 是 成骨 细 胞分 化 的 主要 开 关 。Ｗ ｎ ｔ 抑 制剂 如
通 路 ，增加 骨 吸收 。多 种 激 素 和 炎症 因 子 也 可通 过 ｄ ｉ ｃ ｋ ｋ ｏ ｐ ｆ － １ （ Ｄ Ｋ Ｋ 一 １ ） 和ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｔ ｉ ｎ 可 以结合 并 阻断Ｗｎ ｔ 受
失并 不改 变破 骨细 胞 的数量 ，具有 增 强成骨 细胞 形成 胞 能产 生 和分 泌 硬化 蛋 白 】 ，作 为Ｗｎ ｔ 信 号 通路 的 抑 速率 的作 用 。 由于 具有 果冻 鱼 的形状 、运 动型 细胞骨 制剂 减少成 骨细胞 分化 和骨 形成 。 架 ， 并含 有整 合 素等黏 附 因子 ，破骨 细胞 可 以黏 附在
２ ． 成骨 细胞 和骨形 成
宫 在 内 的其 他 组 织 器官 ，由此 产 生 的 不 良反 应 限 制 了雌 激 素 的长 期 应 用 。 而雌 激 素 选 择 性 受 体 激动 剂
成骨 细胞 是一 种来 源于骨 髓 间充质 细胞 的骨 形成 与 其受 体 结 合 具 有 高 度 的 组织 特 异 性 和 亲 和 性 ，这 细胞 。骨 形成 的速度 取决 于前 体细 胞分 化为 可被 矿化 是 其 发挥 选 择 性 药 理 作 用 的 关 键 。例 如 ，雷 洛 昔 芬 的成 熟 成骨 细胞 的速 度 和效 率 。维 生素 Ｄ 和 甲状 旁腺 在 骨 骼 中作 为一 种 雌 激 素 受 体 激 动 剂 发挥 作 用 ，而 激素 都可 以加速 这个 过程 。相 反 ，外源 性 的糖皮 质激 在 乳 腺 和 子 宫作 为雌 激 素 受 体 拮 抗 剂 发挥 作 用 ，研
Ｒ Ａ ＮＫ Ｌ 信 号 途 径 调节 破 骨 细 胞 的生 物 学 作 用 Ｊ 。另 体 Ｌ Ｒ Ｐ 一 ５ Ｊ ，对该 通路 发挥 负调 控作 用 。
外 ，免疫 性疾 病和 恶性骨 疾病 引起 的局 部骨 质破 坏也 ３ ． 骨 细 胞 与ＲＡ ＮＫＬ的高 活性 有 关 ，包 括 风湿 性 关节 炎 、牙 周
骨表 面 并建 立一个 具有 酸性 微环 境 的密封 区 。组织蛋 传统 骨质疏 松 的药物 治疗
白酶Ｋ是成 熟 的破骨 细胞 的一种 关键 的蛋 白水解 酶 ， 使 胶 原 降解和 骨分 解 。组 织蛋 白酶Ｋ 是破 骨 细胞 骨 吸
１ ． 雌 激素 和选择性 雌激 素 受体调节 剂
雌激 素替代疗 法抑 制骨 质流 失 ，促 进骨 更新 ，增