文献综述题目：抗肿瘤药物的现状及发展学生姓名：巫红春班级： 11化学班3.2 铂(Ⅱ)配合物 (7)3.3 非铂类金属抗肿瘤药物 (10)3.4 海洋抗肿瘤药物 (12)3.5 天然源抗肿瘤药物 (12)3.5.1 植物源抗肿瘤药物 (12)3.5.2 海洋生物源抗肿瘤药物 (14)3.5.3 微生物源抗肿瘤药物 (14)4.抗肿瘤药物的不良反应与防护 (15)特点，克服了普通化学治疗药物选择性差、不良反应强、易产生耐药性的缺点，临床应用前景乐观；(2)新型的金属配合物抗肿瘤药物，是目前临床应用比较广泛的一类新药，不良反应较小，可以有效杀伤肿瘤细胞，对正常细胞几乎无影响，目前研究较多的有铂类及钌类化合物；(3)海洋真菌，具有产生新型生物活性物质的潜力，已分离到大批结构新颖、作用强的抗肿瘤活性物质。

笔者对已上市或处于研究开发阶段的以上3种抗肿瘤药物的研究进展进行综述。

2.分子靶向药物目前，抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。

虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点，但仍存在不足。

比如，肿瘤新生血管生成抑制剂，肿瘤发生时即启动血管形成程序，抑制新生血管，可阻止肿瘤增殖和扩散，疗效高、不良反应少，不易产生耐药性，但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞，在抑制和消除后肿瘤还可能复发，潜在抑制，酸，可以是RNA，也可以是DNA，长度一般为25--60 个核昔酸，SELEX 技术自Tuerk 等1990年发明以来，在临床诊断、靶向药物研制方面得以广泛应用。

首个核酸适配体药物CMacugen 由美国FDA在2005年批准上市，成为核酸适配体领域的一个里程碑。

美国Achemix、SomaLogic，德国Noxxon AG等多个公司正在开发核酸适配体药物和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的和诊断试剂，肿瘤细胞靶向给药是提高肿瘤治疗效果减少毒副作用的有效途径。

将药物偶联于肿瘤细胞特异性配体上是靶向给药的主要方法。

核酸能特异性结合细胞并且随之内化是理想的靶向细胞输送剂。

核酸适体“靶向配基”介导或修饰的药物及药物纳米制剂，为主动靶向肿瘤细胞给药系统构建开拓了新方向。

2.1 核酸适体的优点①高亲合力，强特异性随着体外高通量筛选技术SELEX 的发展，筛选出的适体与配体间的亲合力很高。

单链寡核昔酸只识别与其互补的空间结构，几乎可以完全避免非特异性结合。

⑤受体范围广泛核酸适体结构的多样性导致其具有从小分子到蛋白质，甚至到细胞的受体。

核酸不但是生物体基因信息的储存与传递的载体，而且也具有与蛋白类似的功能。

越来越多的研究结果表明功能化核酸参与重要生命过程的调控。

由于核酸适体独有的特点适体技术及其应用成为时下研究的热点并在肿瘤的分子水平显像及应用于肿瘤靶向治疗核酸适体做靶向配基，取得令人鼓舞的成果国内谭蔚汛等。

对适体的研究也赢得国内外关注将适体技术嫁接到微纳米泡的靶向修饰中有望实现分子水平的靶向显像与靶向治疗，总之，对核酸适体专家学者一致认为：核酸适体是潜在靶向药物配基，同时能做干扰蛋白质靶标的靶向药物，在创新药物的研制方面具有很大的发展空间。

"核酸适体与抗体相比免疫原性小，与基因治疗相比，它可以细胞外或膜蛋白作为期盼适（1CML（2）药物向多靶点联合阻断方向发展：肿瘤治疗朝着多靶点联合阻断的方向发展，其根本原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。

仅以结肠癌为例，除有EGFR的调控，还有如HER-2受体、VEGF和蛋白酶激活受体一2的过度表:达等十几个靶点和环节，它们不是直接参与肿瘤生长，就是间接影响细胞周期或其他生物过程。

因此，只是看到单一因素的过度表达，就认为一定有肿瘤生长的功能性作用，显然是不全面的。

随着靶向药物的不断增加及研究的深入，与药物路径有关的靶标将会越来越多。

肿瘤个体化治疗的靶标检测，也将从目前的单一靶标检测发展为多靶标联合检测，最终形成靶标检测系统方案，由此寻找最适合的药物，其结果是大幅提高治疗的针对性和有效率。

（3）基因组学在个体化治疗中的应用：抗肿瘤药物的效应差异主要是由于个体相关基因变异，即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)引起。

SNP决定了机体差异，也决定了药物与机体之间的药效学与药动学作用差异，从而决定某种药物是否对个体)，如)瘤应该选择何种治疗方案，将成为肿瘤治疗面临的最大的挑战之一。

找出靶向治疗药物的生物学标志物，根据患者的基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副反应，同时减轻患者的痛苦和经济负担，这就是基因导向的个体化用药。

3.新型的金属配合物抗肿瘤药物3.1 非经典铂络合物在从上千种铂络合物的研究中，人们得出结论，单纯的顺铂和碳铂类似物中，活性明显高于顺铂及其他铂类药物的络合物并不多见。

许多科学家另辟蹊径，违反经典铂类药物的构效关系，设计出了一系列具有抗肿瘤活性的非经典铂络合物。

①多核铂络合物：②顺-3.2 铂(Ⅱ)配合物反式铂(Ⅱ)配合物原有的经验构效关系认为反式铂配合物是无活性的，如顺铂的类似物transplatin动力学活性很强很容易失活。

但是有一些研究小组发现若在结构中引入一个空间位阻较大的基团则会降低反式铂配合物的动力学活性，提高其抗肿瘤活性。

Farrell 等用含N的平面杂环如吡啶、Ⅳ。

甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑和RR’SO亚砜，大多数化合物对于对顺铂敏感和有耐药性的L1210取代transplatin中的一个或者两个NH3细胞株都具有抗肿瘤活性。

对于亚砜取代的NH系列的配合物，活性大小依RR’SO的性质而3定，如含有Me2SO和MeBzSO的配合物的细胞毒性已经和顺铂接近，这可能与亚砜作为一种惰性配体存在有利于键的稳定。

近年来，对铂配合物的设计思想已经不仅仅拘泥于经典铂的构效关系，大量生物活性分子、手性分子等作为配体引入，希望得到高效低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药或可口服给药的新型铂类药物，但是所得到的大部分化合物抗肿瘤细胞活性都不尽人意，小部分也很难有足够的希望取得临床研究的突破进展，这说止①奈达铂奈达铂(Nedaplatin，254一S，Nedaplait，Aqupla)是由13本盐野义制药公司研制开发，于1995年6月首次在日本上市，化学名为顺式一乙醇酸．二氨合铂。

在日本，奈达铂获准的适应证有头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。

有临床研究显示奈达铂联合其他化疗药物治疗复发或顺铂耐药的生殖细胞肿瘤、头颈部鳞癌等有显着疗效。

一项研究将奈达铂与多西紫杉醇联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线治疗，结果显示此方案安全性与有效性较好，不良反应低。

奈达铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少。

由于其肾、消化道系统毒性均明显低于顺铂，不需要水化利尿，故对于老年人及合并肾功能不全的肿瘤患者可被认为是一种安全、有效的药物。

②奥沙利铂10月首或舒铂④洛铂洛铂(Lobaplatin)由德国Zentais AG公司研制，1998年7月在德国上市，我国于2005年3月批准上市。

化学结构为1，2-二氨基一环丁烷一乳酸合铂，抗癌活性强，毒性较轻，溶解度好，在水中稳定。

在临床前实验中，洛铂的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂相当或更好，尤其值得注意的是，洛铂对于顺铂耐药的部分肿瘤仍然有效。

⑤赛特铂赛特铂(Satraplatin，JM216)，其结构完全不同于顺铂或卡铂，为顺式．二氯一反式．二乙酸一顺式一氨一环己胺合铂，由Sqqibb和Mathhey公司联合开发，1999年9月首次在美国上市。

赛特铂是第一个可以口服的铂类抗肿瘤药物。

临床试验显示，赛特铂在转移性前列腺癌、肺癌、卵巢癌显示出抗肿瘤活性，联合放疗对肺、头颈部肿瘤有很好的疗效。

①Ti5．氟②由于Ru与Pt在周期表中同属Ⅷ族，具有比较相似的化学性质，所以对钉化合物的抗肿瘤性质研究也比较活跃。

大量的实验表明，钌化台物的毒性低且易被肿瘤组织吸收.所以，钌化合物是最有前途的抗肿瘤药物之一.③Ge化合物：自1971年日本学者浅井～彦等发现口．羧乙基锗倍半氧化物(Ge．132)具有抗癌活性，有机锗化合物抗癌药物的研究得到了空前的发展?1。

在已知的具有生物活性的几类有机锗化合物中，有机锗的倍半氧化物、螺锗及其衍生物的活性最好，且毒性低，有望应用于临床。

研究发现，Ge一132具有广谱抗癌活性，它能抑制腹水肿瘤的生长和扩散，治疗自鼠的腹水肝癌、乳腺癌、子宫癌等.④Ga化合物：Ga. 镓⑤铑是与铂和钌同一周期的过渡金属，研究人员也对铑的化合物进行了抗肿瘤活性的研究，希望能观察到像铂和钌一样的抗肿瘤活性。

研究表明，许多铑的化台物对B16黑肿瘤、转移性肺癌、口腔癌肿、Mca乳腺癌和P388小鼠细胞白血病都有活性。

但是由于铑化合物的毒性很大．所以限制了其在抗肿瘤方面的作用，目前还没有铑的化合物进入临床试验?1。

其他金属如铋、钒、铁、锆、铪、铱、钼等，它们的化合物有些也有一定的抗肿瘤活性。

3.4 海洋抗肿瘤药物海洋药物的几十年发展已经充分展示了其发展潜力，同时海洋药物的发展也面临不小的困难：①深海采集技术限制了海洋生物的采集，目前，只有少数发达国家具备较先进的深海采集技术。

我国海岸线长，具有丰富的海洋资源，但深海采集技术限制了我国海洋药物的研究，亟待深海采集技术方面取得突破；②海洋来源的化合物含量极低，这为深入开展体内活性、临床试验研究带来困难；③海洋来源的化合物多数水溶性差，稳定性不高，将近年来，我国癌症发病率持续上升，治疗恶性肿瘤的相关研究t作正在不断取得进展，肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而列居第二。

天然产物经过自然选择而具有特定的生物学功能，在进化过程中与蛋白结合而具有类药性。

天然产物具有高度进化和高度专一的特征，对于与其共同进化的基因产物产生高敛的药理作用，在新药及新药先导化合物发现中起着不可替代的作用。

3.5.1 植物源抗肿瘤药物从天然植物或生物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组分是目前乃至令后抗肿瘤药物研究的主要途径。

笔者拟从种类归属，化学成分，药理作用等方面对植物源抗肿瘤药物进行分析、比较。

长春花为夹竹桃科植物。

具有抗癌、降血压作用，主要用于治疗恶性肿瘤。

其根、茎、叶和种子中分离出70余种生物碱，含28种二聚吲噪生物碱，均具有抗癌活性如长春碱、羟基长春碱和异长春碱等。

近年来研究工作发现，长春碱类的抗肿瘤活性与药物对细胞微管蛋白结合的亲和力有关。

该药物可有效阻滞微管蛋白聚集成微管，干扰纺锤体的与高j物美登素、丙酰美登素，丁酰美登素等大环内酯类化合物。