否
否
否
ZEPHYR7
凡德他尼
VAN
BSC
OS
否
是
否
三线单药治疗
MISSION8
索拉非尼
Sor
BSC
OS
否
是
否
1. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.2–85,549(2010);3.ESMO), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J ClOinncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO,
贝伐单抗 一线治疗
雷莫芦单抗 二线治疗
尼达尼布 二线治疗
结论： 1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌 患者为研究对象 2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗
10
Journal of Thoracic Oncology,in Press
即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有 3期研究均有 OS获益
TI
? 肝肾、心功能正常
O N
阿帕替尼750mg qd
（28天为1周期） (n=278)
疾病
随
进展
访
或
符合
至
阿帕替尼模拟片 qd （28天为1周期）(n=139)
终止
死
标准
亡
80% 死亡 事件 进行 统计 分析
? 主要研究终点：总生存期（ OS）
2009, Abstract O-9005;7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8. .J Thorac Oncol. 2015;10: 1745 –1753
9
抗血管生成药物在 NSCLC获得成功的 3期研究 ——OS与PFS 均显著延长
贝伐单抗 一线治疗
研究药物
开发公司
重组人血管内皮抑制素 先声制药
安罗替尼
正大天晴
阿帕替尼
恒瑞医药
主要研究者 孙燕 院士 韩宝惠 教授 周彩存 教授/ 张 力 教授
已完成研究 I期/II期/III期
I期/II期 I期/II期
是否达到研究终点 是 是 是
12
期待阿帕替尼的 3期研究结果
? 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验
? 组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 ? 参研单位：全国52家单位
? 预计研究期间：2015.1-2017.9
(n=417)
主要入选标准
2:1
? 年龄18~70岁
R
A
? EGFR野生型、非鳞、NSCLC
N D
? 2线化疗失败或复发
O
M
? 有可测量的靶病灶
IZ
A
? ECOG 评分0 -1
5
7, 359-371 (May 2006)
以VEGF/VEGFR 通路为靶点的药物 ——贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得 NSCLC适应症
卡博替尼 Cabozantinib
（多靶点）
6
抗血管生成药物的各种预期疗效
A. 抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿 瘤明显缩小
B. 治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定 C. 治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展
诱导血管生成
逃避生长抑制
逃避免疫攻击
4
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.
VEGF-VEGFR 传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路
?VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展 和转移。
?VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应 包括细胞增殖，迁移，可促进原有血 管基础上的有丝分裂，增加血管通透 性和生存，在血管发生和血管生成中 起首要作用。
贝伐单抗
尼达尼布
贝伐单抗的AVAiL 研究与LUME-Lung2 研究均未显著延长患者的OS
结论：
吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC 治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成
药物组的疗效提高空间。
11
Journal of Thoracic Oncology,in Press
国产药物相关研究：抗血管生成药物在 NSCLC的探索
2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败， 在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS
研究
研究药物
治疗组
对照组 主要终点 是否达到 延长PFS 延长OS
联合化疗一线治疗ESCAPE1Fra bibliotek索拉非尼
Sora+CP
CP
OS
否
否
否
BR242
西地尼布
Ced+CP
CP
OS
否
否
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗 ——在共识与争议中的进步与发展
1
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议
作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来 OS生存获益？
治疗时机
共识：一线、二线、三线均可以应用 争议：是否可以跨线使用
获益人群
共识：东亚人群获益更多 争议：是否有明确的 biomarker ？
?VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
?VEGF与VEGFR-2相结合通过激活 RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径， 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋 白失活，从而表达其活性。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology
用药方式
共识：联合化疗可获益 争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？
2
共识与争议一：作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来OS生存获益？
3
肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一
抵抗细胞死亡 基因组不稳定和突变
异常细胞能量 持续的增殖信号
激活浸润和转移 肿瘤促进的炎症 无限的复制能力
否
联治合疗化疗线二线数治越疗 前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多
ZODIAC3
凡德他尼
Van+Doc
Doc
PFS
是
是
否
ZEAL4
凡德他尼
Van+Pem
Pem
PFS
否
否
否
Afilbercept5
阿柏昔普
Afil+Doc
Doc
OS
否
是
否
二线单药治疗
ZEST6
凡德他尼
Van
E
PFS
7
Vasudev NS, Reynolds AR. Angiogenesis (2014) 17:471 –494
全球、亚洲及中国数据：
均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC 患者疗效提升， 但是PFS 疗效的提升更加显著， OS是否获益尚存在争议
8
抗血管生成药物在 NSCLC 治疗探索中的失败