Vol．41No．1（2010）ZHEJIANGCHEMICALINDUSTRY对羟基苯丙酮的合成王立平陈凯刘浪吴毅梁伍李鸿波（西南科技大学材料科学与工程学院，四川绵阳621010）
摘要：以苯酚和丙酰氯为原料，经酯化、Fries重排合成对羟基苯丙酮。考察了Fries重排中BF3·
H2O用量、温度和时间对产物收率的影响，确定了较佳的工艺条件，总收率为86.5%。产品和中间体经
1HNMR和MS确证。
关键词：对羟基苯丙酮；利托君；Fries重排；合成
收稿日期：2009-07-21作者简介：王立平(1982-)，女，满族，河北省唐山市人，硕士，从事药物及中间体的合成研究。
利托君，又称羟苄羟麻黄碱，是一种β2肾上腺素受体激动剂，可激动子宫平滑肌的β2受体，抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动从而延长妊娠期，是一种治疗抗早产较为有效的药物，临床上常用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗。对羟基苯丙酮(1)是制备利托君的关键中间体[1]。
(1)的合成主要有以下三种方法，①以苯酚和丙酰氯
为原料，经Friedel-Crafts反应生成对羟基苯丙酮[2-3]，
此方法虽然可一步得到目标产物，但是收率比较低，仅50%，并且AlCl3的量是丙酰氯的2倍。②以苯酚和丙酸为原料，经Nencki反应生成对羟基苯丙酮[4]，
丙酸的反应活性比较低，收率未见报道。③以丙酸苯酯为原料，以AlCl3为催化剂进行Fries重排生成对羟基苯丙酮[5]，但文献收率仅为34%～39%，并且采
用毒性大的硝基苯为溶剂。Fries重排在工业上广泛应用，目前苯酯Fries重排的文献[7-10]主要探讨催化剂类型对重排产物中邻/对位产物比例的影响。为提高转化收率、寻找更加温和的反应条件及降低成本，本文以苯酚和丙酰氯为原料，经酯化、Fries重排合成对羟基苯丙酮，Fries重排中BF3·H2O既作催化剂又作溶剂，合成路
线如图1：
1实验部分
1.1仪器与试剂
瑞士BrukerAvance600MHz型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS内标)；美国FinniganMAT4510型质谱仪。
BF3·H2O合成方法：将BF3通入36g冷水中，
直到重量增加134g，停止通BF3，将溶液置于冰箱
冷藏待用。其余试剂均为化学纯。1.2实验方法
1.2.1丙酸苯酯的合成
在装配有搅拌器、滴液漏斗、冷凝管的三口瓶中，加入苯酚(30.0g,0.3mol)，三乙胺(38.7g,0.4mmol)，二氯甲烷(50mL)，室温搅拌，缓慢滴加丙酰
氯(35.4g,0.4mmol)的二氯甲烷溶液，约4h滴加完毕，继续搅拌10h反应完毕。将反应液倒入水中，搅拌，用CH2Cl2(20mL×2)
萃取，合并有机层，水洗至
中性，无水Na2SO4干燥。抽滤减压蒸除溶剂，得无色液体44.4g，收率92.7%。1HNMRδ：1.25(t,3H),2.56(q,2H),7.07(d,2H),7.20(t,1H),7.35(t,2H)。MS(m/z):150+
。
1.2.2对羟基苯丙酮的合成
在装配有搅拌器、冷凝管的三口瓶中，加入BF3·
H2O(1290.0g,15.0mol)，丙酸苯酯(40.0g,0.3mol)，
升温至80℃，保温反应1h，冷至室温，反应液倒入冰水(100mL)中，用CH2Cl2(25mL×2)
萃取，合并有机
层，依次用10%Na2CO3溶液、饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，抽滤减压蒸除溶剂得白色粉末1.9g，收率93.3%。1HNMRδ:1.21(t,3H),2.95
图1对羟基苯丙酮的合成路线
文章编号:1006-4184（2010）01-0018-0218--2010年第41卷第1期《浙江化工》
Synthesisofp-HydroxypropiophenoneWANGLi-ping,CHENKai,LIULang,WUYi,LIANGWu,LIHong-bo(CollegeofMaterialScienceandEngineering,SouthwestUniversityofScienceandTechnology,Mianyang621010,China)
Abstract:p-HydroxypropiophenonewassynthesizedfromphenolandpropionylchloridebyesterificationandFriesrearrangementreaction.TheeffectsoftheamountofBF3·H2O,temperatureandreactiontimeontheyieldoftheproductwerestudied.Theoptimizedconditionswereconfirmed.Theoveralloftheproductwas86.5%.Thestructuresoftheproductandintermediatewerecharacterizedby1HNMRandMS.Keywords:p-hydroxypropiophenone;ritodrine;Friesrearrangement;synthesis
(q,2H),6.86(d,2H),7.91(d,2H)。MS(m/z):150+
。
2结果与讨论
2.1BF3·H2O用量对收率的影响
温度为80℃，时间为60min时，BF3·H2O用量对产物收率的影响见表1。Fries重排中有邻位和对位产物生成，实验发现，当酯的用量确定，随着BF3·H2O用量增加，对位产物收率呈上升趋势，当n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)超过30:1时，收率明显增加；当n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)超过50:1时对位产物收率变化不明显。因此BF3·H2O用量控制n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)=50:1较合适。2.2反应温度对收率的影响当n(BF3·H2O)/n(丙酸苯酯)为50:1，反应时间为60min时，考察温度对收率的影响，结果见表2。从表2可知，温度低于80℃时，收率较低；当温度超过80℃时，副产物邻羟基苯丙酮的含量增加，故最佳反应温度为80℃。2.3反应时间对收率的影响温度为80℃，其他操作按照1.2.2所述，考察反应时间对Fries重排的影响。由表3可知，反应时间在60min以下时，反应收率较低；当时间超过60min时，收率变化不大，从能耗角度考虑，因此时间选定为60min。3结论以苯酚和丙酰氯为原料，经酯化、Fries重排合成对羟基苯丙酮，总收率为86.5%。Fries重排在反应时间60min，反应温度80℃，n(BF3·H2O)/n(
丙酸苯
酯)=50:1时，对羟基苯丙酮收率达到93.3%。该合成工艺操作简便，原料易得。参考文献：[1]任进知,莫芬珠,郑朝华,等.抗早产药利托君的合
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表1BF3·H2O
用量对收率的影响
Table1EffectoftheamountofBF3·H2Oonyield
n(丙酸苯酯)/n(BF3·H2O)1:151:301:451:501:601:70收率/%32.740.672.493.394.094.0
表2温度对收率的影响Table2Effectoftemperaturesonyield温度/℃60708090100收率/%69.981.793.388.576.2
表3反应时间对收率的影响Table3Effectofreactiontimeonyield时间/min153045607590收率/%70.879.486.593.394.094.5
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