系统 ▪ 第四代：靶向药物制剂
缓释及控释的概念
中国药典2000年版的定义：
▪ 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非 恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从34次减少至1-2次的制剂。
▪ 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂 比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义：
▪ 缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长 效（prolonged release）等视同延释(extended release)， 比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人 服药顺应性或治疗效果的制剂。
缓释或控释制剂的临床优势 －多次重复给药的问题
▪ 短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度 ▪ 血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内－副作用
或毒性？疗效？ ▪ 长期每日频繁给药, 顺应性差，对慢性病疗效有不
良影响
理想的缓释和控释制剂
▪ 药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度 ▪ 并维持此浓度适当时间 ▪ 在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低
药物制剂新剂型介绍
SHFDA-GHJ
发展药物新剂型对临床治疗的意义
1、减少毒副作用 2、提高用药顺应性, 特别适合慢性疾病长期用药 3、提高治疗效果 4、减少医护费用
优质剂型四大要求
▪ 在同等剂量下达到四最：
– 最大疗效：高效、速效 – 最低不良反应：副反应轻、毒性低 – 最长作用时间：长效 – 最高依从性：保证治疗顺利进行
2000～2005年全球DDS市场销售额 （亿美元）
DDS（剂型）
2000 年
控释制剂
140
吸入制剂
117
鼻粘膜释药系统
82
透皮释药系统
67
植入聚合物释药系统
38
透粘膜（口腔、阴道等）
24
细胞、基因治疗制剂
0
脂质体
12
直肠给药制剂
5无针头注射剂源自4其他制剂15
总计
504
2005 年 增长率（％）
263
程
定
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应性 具成 有份 较使 高用 安量 全， 性且 。
口服药物制剂发展历程
▪ 第一代：常规制剂 ▪ 第二代：一般长效制剂或肠溶制剂 ▪ 第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送
— 生物利用度
▪ 制剂形式 ▪ 液体、片剂、胶 囊……
▪ 制剂特征 ▪ 传统、微丸 ▪ 速释、缓释
▪ 胃转运时间 ▪ 饱腹、空腹
▪ 胃肠道稳定性 ▪ pH、酶
▪ 吸收部位 ▪ 首过效应
▪ 吸收点给药
理想的生物利用度需要同时综合 考虑这五个因素才能达到。
有效的方法
影响口服药剂疗效的因素（二） — 胃肠道稳定性
范围 ▪ 一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如
下图所见
理想缓释和控释制剂的 治疗效果-时间曲线示意图
理想治疗浓度
药 物 浓 度
开始呈效 时间
治愈
缓释及控释制剂释药量—时间曲线理论图
释药量 （Log）
控释：0级释放（等量释放） 缓释：1级释放（等比释放）
时间
控释 缓释
缓控释制剂应用最成功的领域
▪ 心血管治疗药物 ▪ 糖尿病治疗药物
已经上市的新剂型新制剂
▪ 硝苯地平 ▪ 非洛地平 ▪ 硫氮唑酮 ▪ 维拉帕米
▪ 二甲双胍 ▪ 格列齐特 ▪ 格列吡嗪 ▪ 复方制剂
▪ 烟酸 ▪ 洛伐他汀 ▪ 非诺贝特
口服糖尿病治疗药
▪
口服糖尿病治疗药
2005IDF指南中推荐使用一日一次的降糖药物
OA1
当饮食运动等方式干预失败
OA4加用用。格(注列意酮：类格药列物酮：类可药在物二在甲心双衰胍方基面础的上禁，忌磺，脲及类患药者物可基能础发上生，的或水在肿二情甲况双。胍) 联合磺脲类药物治疗的基础上加
OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂。 OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。
抗糖尿病口服药物新剂型研制方向
▪ 胃肠道内
– pH –酶
▪ 胃液或其他治疗方式的影响
影响口服药剂疗效的因素（三） — 目标释放曲线
20
15
缓释
速释
10
最低有效血液
中毒水平
5
0
0.25 1
2
4
6
8 12 18 24
口服制剂发展方向
高提
吸高
收生
度物
及 调 控 吸 收
利 用 度 ，
速包
率括
提
)
(
稳增 定强 性药 。物 前在 体消 药化 物道 例全 外过
OA3
正常体重的 2型糖尿病患者
HbA1c >6.5%
OA2
肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤危险
开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗
采用一天一次磺脲类药物 以改善依从性或采用格列奈类 以适应生活方式的灵活性
开始二甲双胍治疗
当有肾损伤危险或 二甲双胍不能耐受时
用磺脲类药物治疗
仍控制不佳 HbA1c >6.5%
87.86
226
93.16
160
95.12
127
89.55
72
89.47
65
170.83
50
∝
33
175.00
12
140.00
10
150.00
25
66.67
1043
106.94
药物剂型
▪ 剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点： – 定量化 – 特定的形式 – 固定给药途径 – 易于使用 – 特定吸收速度与吸收程度
剂型与效应关系
▪ 剂量≠生物效应 ▪ 剂量+剂型=生物效应
影响口服药剂疗效的基本因素
▪ 生物利用度 ▪ 肠胃道内稳定性 ▪ 目标释放曲线
影响口服药剂疗效的因素（一） — 生物利用度
▪ 吸收机制
– 主动转运 – 被动转运
▪ 药物形态
– 给药方法 – 制剂形式
药物特性,无法改变
可以选择!!!
影响口服药剂疗效的因素（一）
▪ 调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适 合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制 剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即 通常意义上的肠溶制剂。
▪ 释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内 的转运行为可能完全不一样。例如某药物的 缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但 血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此 不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释 控释制剂有相同的释放速度。