1 医药中间体合成及工艺复习题：
一、简答题：20～25分
1、 何为药物中间体（医药中间体）
医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。
2、 世界医药工业发展的特征是什么
a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小
b. 产品更新换代速度较快
c. 行业研发费用大，利润率高
d. 行业集中度不断提高
e. 医药行业受各国医药政策影响很大
3、 什么叫“基本药物目录”？
有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。
4、 世界原料药发展的大致趋势？
a.交易市场仍在扩大
b.生产向新、特、小发展
c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化
d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移
e.市场竞争日趋激烈
5、 我国医药中间体发展的特征？
1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间；
2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心；
3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大；
4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发
新产品或改进工艺，才能获得较高的利润；
5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的
小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈；
6. 与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，
因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。
6、 何为伪拟效应？何为阻断效应？
有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机
化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进
入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应”
含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，
导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代
谢循环。即“阻断效应”(block effect)。
7、 何为相转移催化剂(PTC)？
能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系)
中的物质发生反应的催化剂。
8、 相转移催化剂的优点有哪些？
(1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺
(2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性
(3)具有通用性,应用广泛
(4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所
有原材料尽可能多的转化到最终产物中 2 9、硝酸-硫酸(混酸)作为硝化剂的优点有哪些？
(1) 增大硝基正离子的浓度 。
(2) 提高硝酸的利用率。
(3)降低硝酸的氧化能力 硝酸被硫酸稀释后，氧化能力降低，不易产生氧化的副反应。
(4)降低腐蚀性 混酸对铸铁的腐蚀性小，因此可用碳钢或铸铁设备进行反应。
10、超酸的用途？
a. 非电解质成为电解质，能使很弱的碱质子化（正碳离子）
b. 超酸中，解离出多卤素阳离子I2+、I3+、Br2+等
c. 良好的催化剂。
二、填充题：20～25分
1、卤化反应可分为加成反应、取代反应、置换反应。
2、在卤素中，原于量越小，卤代反应越容易进行，其相应的有机卤化物就越稳定，反应活性越小。
3、氢氟酸还有一个特殊的性质，可溶解二氧化硅和硅酸盐。因此，氢氟酸需用塑料器皿贮存，反应需在铜质或镀镍反应器内进行。
卤素对烯烃的加成工艺影响因素有 溶剂、 温度、 催化剂。
芳烃氢原子被卤素原子取代的反应机理属于亲电取代。芳烃侧链α-位(苄位)上的氢较活泼，易发生卤化反应，其机理属于游离基型取代反应。羰基α-H被卤素取代的反应属于亲电取代历程。
6、卤化氢对烯烃的加成得到卤代烃。反应机理属于亲电加成，供电子基相连的烯烃加成符合马氏规则，吸电子基相连的烯烃加成反马氏规则。过氧化物效应只存在于溴化氢与不对称烯烃的加成。
7、卤化氢与醇反应的机理属于亲核取代。活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应大多以SN2机理为主。
8、在有机化合物分子中引入硝基的反应称为硝化反应。广义的硝化反应包括氧-硝化、氮-硝化和碳-硝化。
硝酸、硝酸-硫酸(混酸)、硝酸盐-硫酸、硝酸-醋酐。
10、因稀硝酸对铁有严重的腐蚀作用，所以硝化反应应使用不锈钢或搪瓷反应器。工业硝酸有两种规格，98％的发烟硝酸和65％左右的浓硝酸。
12、工业硫酸的两种规格92～93％，98～100％。
“桥梁”作用、定位基作用、药物结构修饰作用。
14、重氮化反应生成的重氮盐不太稳定，光和热都能促进重氮分解，因此重氮化反应常在低温下进行(0~50C)，重氮盐溶液也不宜久放，通常是制得后就用于下一步反应。
稳定生成的重氮盐
在稀盐酸中(浓度< 20％)重氮化的目的有两个，(1)为了使芳伯胺和生成的重氮盐完全溶解。(2)亚硝酸钠与浓盐酸作用会放出氯气，影响反应的顺利进行
亚硝酸钠的用量必须严格控制，只稍微超过理论量。反应温度常在0-5℃进行。因为重氮化反应是放热反应，生成的重氮盐对热不稳定，亚硝酸在较高温度下也易分解。
氧化反应是通过氧化剂实现，按照所用氧化剂以及反应特点分为：化学氧化反应、催化氧化反应和生物氧化反应。生物氧化的关键是选择专属性高的微生物和控制适宜的发酵条件。还原反应可分为 化学还原 、 催化氢化 、 电化学还原
三大类。用无水乙醚或四氢呋喃等醚类作溶剂且必须无水操作。硼氢化钠(钾)在常温可溶于水、甲醇和乙醇 3 而不分解，可以用无水甲醇或乙二醇二甲醚等作溶剂。硼氢化钠(钾)是将醛、酮还原成醇的首选试剂。
亲核1,2-重排的动力有①产生更稳定的碳正离子 ，②转变为稳定的中性化合物 ，③立体因素
25、超酸 (超强酸) 比100%硫酸还强的酸，超酸用酸度函数H0表示，作为pH标度的补充。
三、掌握如下人名反应：（可以写出通式或者具体反应）10～15分
1、克莱门森(Clemmensen)反应
2、麦尔外因-彭多夫-威尔来(Meerwein-Ponndoff-Verley)反应
3 乌尔夫-凯惜钠-黄鸣龙 (Wolff-Kishner-黄鸣龙)反应
4、帕金(Perkin)反应
5、克脑文格(Knoevenagel)反应
6、克莱森( Claisen)缩合
7、斯道伯(Stobbe)缩合
ArCOR(H)Zn-Hg或 ZnHArCH2R(H)RCR'O+(CH3)2CHOHAl[OCH(CH3)2]3RCHR'OH+(CH3)2CORCR'ONH2NH2RCR'NNH2C2H5ONa或 KOHRCH2R'+N2CHO+(CH3CO)2OCH3COONaCH＝CHCOOHCOR1R2+CXHHY脱水缩合碱催化CXYCR1R2+H2OX,Y: 吸电子基R1, R2：烷基、芳基、HCH3COOC2H5+CH2COOC2H5HNaOC2H5CH2COOC2H5CH3CO+C2H5OH乙酰乙酸乙酯Ethyl acetoacetate76％1.2.H3OR3: 烷基R1, R2：烷基、芳基、HCCOOEtHHCH2COOEtCOR1R2+R'ONaCCOOEtCH2COONaCR1R2+EtOH+R'OH 4 8、达尔森(Darzens)缩合
9、曼尼祛(Mannich)反应
10、频哪醇 (Pinacol) 重排
11、贝克曼(Beckmann)重排
四、完成反应：25～28分
COOHOCOCH3SOCl2Py回流 COClOCOCH3
COOHPCl3/PhH回流，4h74~840CCOCl
NNCH3NCS,(PhCOO)2CCl4,6hNNCH2ClCH3CH2CH2CH2CH=CHCH3NBS，(PhCOO)2CCl4,2hCH3CH2CH2CHCH=CHCH3Br α-卤代酯醛或酮α,β-环氧酸酯R'COR(H)+CH2ClCO2C2H5NaOC2H5C2H5OH CCHOR'(H)RCO2C2H5H3CCOCH3+HCOH+(C2H5)2NHHClH3CCOCH2CH2N(C2H5)2+H2OMannich baseCCR1R2OHR4R3OHCCR2R3R4R1OHpinacolpinacolone通式：R1 R2 R3 R4= 烃基，芳基或氢CNRR'OHHARCONHR'CORR'+NH2OH 5 CH3CHCH2I2/CH3CO3H/CH3COOHEt2O/16～190C，10hCH3CHCH2IOCOCH3
Br2(1mol)/CS2OH0～50COHBrBr2/CCl4600CBr
OCH31)CH3COF/CH2Cl2/CFCl3/-750CO2)H2OOCH3F
COCH3H2NCl2(gas)/CH3COOHCOCH3H2NClCl
CH3CH3CF3COOICH3CH3II