第１５卷第２期 ２００５年４月总６４期 中国药物化学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．１５ Ｎｏ．２ Ｐ．９７ Ａｐｔ．２００５ Ｓｔａｒｔ６４
文章编号：１００５—０１０８（２００５）０２—００９７一Ｏ３
美罗培南三水合物的合成
赵燕芳，郝金恒，李娟，刘亚婧，杨有斌，宫平
（沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳１１００１６）
摘要：目的合成碳青霉烯类抗生素美罗培南。方法以羟脯氨酸为起始原料，经５步反应合成得到侧链 （２ｓ，４ｓ）一二甲氨基甲酰基．４一巯基 １一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ｖ），Ｖ与（１Ｒ。５Ｒ，６Ｓ）－２．（二苯氧基磷酰氧 基）．６＿［（Ｒ）一１．羟乙基］一１一甲基碳青霉．２一烯一３一羧酸对硝基苄酯（Ⅵ）经取代、氢化、大孔吸附树脂柱色谱纯化得 到美罗培南三水合物，总收率为１３．９％（以羟脯氨酸计）。结果与结论合成了美罗培南三水合物，其结构经质 谱、核磁共振氢谱和热重分析确证。 关键词：药物化学；化学合成；碳青霉烯类抗生素；美罗培南三水合物 中图分类号：Ｒ９１４．５ 文献标识码：Ａ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ
ＺＨＡＯ Ｙａｎ—ｆａｎｇ，ＨＡＯ Ｊｉｎ—ｈｅｎｇ，ＬＩ Ｊｕａｎ，ＬＩＵ Ｙａ—ｊｉｎｇ，ＹＡＮＧ Ｙｏｕ—ｂｉｎ，ＧＯＮＧ Ｐｉｎｇ
（Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１００１６，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ Ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ．ａ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｖ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓ一４一ｈｙｄｒｏｘｙ—Ｌ—ｐｒｏｌｉｎｅ（Ｉ）ｉｎ ｆｉｖｅ ｓｔｅｐｓ．Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆⅥｗｉｔｈ Ｖ，ｈｙｄｒｏｇｅｎａ— ｔｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｍａｃｒｏｒｅｔｉｃｕｌａ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ ｇａｖｅ ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ ｉｎ ａ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ １３．９％（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｉ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ａｎｄ ｉｔＳ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｗａｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ
ｂｙ ＭＳ， Ｈ—ＮＭＲ ａｎｄ ＴＧＡ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ；ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅ
美罗培南（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）是继亚胺培南一西司他 丁联合给药后在美国上市的第二个非肠道给药的 半合成碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢酶（ＤＨＰ一１） 稳定，在临床上可以单独使用。美罗培南具有广
谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及 厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗 敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、
下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性 脑膜炎及败血症等［１，２Ｊ。
关于美罗培南侧链（２Ｓ，４Ｓ）一二甲氨基甲酰
基一４一巯基一１一（４一硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ｖ）的 合成，文献［３～５］报道了多种方法，作者综合考虑 原料来源以及操作难易等因素。选择图１所示的
路线进行Ｖ的合成。该路线所用原料均可在市场 上购得，实验操作简便，但化合物Ⅳ碱水解后，由 于侧链Ｖ的巯基在醇一水溶液中不稳定，易发生氧 化反应，因此该步反应杂质较多，产品难以纯化结 晶。作者对该工艺条件进行改进，在碱水解时以
氮气保护，反应完毕后加入适量水，用氢氧化钠溶 液调至碱性（ｐＨ＝１０），以二氯甲烷洗去有机杂
质，水溶液用盐酸中和后用乙酸乙酯提取，蒸干并 用乙酸乙酯一乙醚重结晶即可得到化合物Ｖ（为淡 黄色结晶粉末，可直接用于下一步反应）。侧链Ｖ
与化合物Ⅵ经取代、氢化反应脱去保护基即得目
收稿日期：２００４—１１—１３ 作者简介：赵燕芳（１９７４一），女（汉族），河北成安人，博士，讲师，主要从事抗感染药物的研究；宫平（１９６４一），男（汉 族），新疆乌鲁木齐人，博士，教授，主要从事抗感染药物和抗癌药物的研究，Ｔｅｌ：（０２４）２３８８２９２５，Ｅ—ｍａｉｌ： ｇｏｎｇｐｉｎｇｇｐ＠１２６．ｃ
ｏｍ。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药物化学杂志 第１５卷
标化合物美罗培南（图２）。 大孔吸附树脂是一类不含离子基团的网状高 分子聚合物，广泛用于抗生素的分离纯化。作者 通过实验对比。选用ＨＰ－２０大孔吸附树脂柱色谱分
Ｈ ＣＯ。
ＣＯ
ＰＮ
Ｎ￣ Ｈ ３
Ｈ３ Ｈ３Ｃ ０Ｈ 离纯化氢化反应后得到的美罗培南母液，以异丙醇
水洗脱、高效液相色谱仪监测，收集含美罗培南的 流出液。冷冻干燥后得美罗培南无定形粉末，再经 丙酮．水重结晶［６】。即得美罗培南三水合物。
一ＣＯＯ兰一ｆＭＳ０ ．ＣＯ ＯＭ。１一一 Ｉ Ｉ Ｍｅ，ＮＨ·ＨＣＩ Ｅｔ Ｎ
Ｋ 。Ｎ≤ＨＨ３
Ｈ 洲：
＿ＡｃＳ Ｎ￣ｐＮＺ ＨＳ Ｎ￣ｐＮｚ
＋Ｈｓ
Ⅶ Ｈ３
Ｈ３ Ｈ２，Ｐｄ．Ｃ Ｈ３Ｃ ０Ｈ
Ｆｉｇｕｒｅ ２ Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ
１ 实验部分
熔点采用毛细管法测定。温度未经校正。核
磁共振氢谱用Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ一３００测定，以ＴＭＳ 为内标。质谱用Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｌｃ／ＭＳＤ测定。
１．１【２８．４Ｒ）．２．羧基．４．羟基．１．【４：硝基苯甲氧 羰基）吡咯烷（Ⅱ）的合成 以羟脯氨酸（Ｉ）和氯甲酸对硝基苄酯（ＰＮＺ— ａ）为原料，按文献［３］报道的方法进行制备，收率
６２％，ｍｐ １３３～１３５℃（文献［３］收率９３％，ｍｐ １３４．０～１３５．５℃）。 １．２（２８，４Ｒ）．２－二甲氨基甲酰基．‘Ｉ．甲磺酰氧基． １．（４．硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ⅲ）的合成 以化合物Ⅱ、甲磺酰氯和二甲胺盐酸盐为原
料。按照文献［４］报道的合成方法进行制备，收率 ８０％，ｍｐ １１２～１１４℃（文献［４］收率８６％，ｍｐ
１１３～１１４℃）。 １．３（２８．４８）．＝甲氨基甲酰基．４．乙酰硫基．１． （４．硝基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ⅳ）的合成 ／ＣＨ３ ∞Ｎ Ｈ ＼一ＮＨ Ｈ ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ
将化合物Ⅲ２５．５ ｇ（６１．４ ｍｍｏ１）、硫代乙酸 钾１０．５ ｇ（９２．１ ｍｍｏ１）加入Ｎ，Ｎ一二甲基甲酰胺
１００ ｍＬ和甲苯１００ ｍＬ的混合溶液中，搅拌，氮 气保护下升温至６５～７５℃，反应６ ｈ。反应毕，在 反应液中加入水．分出有机层，水层用甲苯提取，合
并有机层。饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干，得到 化合物Ⅳ（红色固体）２０．１ ｇ，ｍｐ １１４～１１７℃，收率 ８２．８％（文献［３］收率８５·％，ｎａｐ １１５．５～１１９℃）。 １．４ Ｉ２Ｓ．４Ｓ）．二甲氨基甲酰基．４．巯基．１．Ｉ４－硝 基苯甲氧羰基）吡咯烷（Ｖ）的合成 将化合物Ⅳ２０．１ ｇ（５０．９ ｍｍｏ１）￣Ｕ至１２５ ｍＬ甲 醇中，搅拌溶解，冷却至０～５℃，滴加４ ｍｏｌ·ＬＩ１氢
氧化钠溶液１３．４ ｍＬ，０～１５℃反应１５ ｍｉｎ。反应 毕。以４ ｍｏｌ·ＬＩ１氢氧化钠溶液调ｐＨ值为１０，二
氯甲烷提取，弃去有机层，水层滴加４ ｍｏｌ·ＬＩ１盐
酸调ｐＨ值为１，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液 洗涤，干燥，蒸干后得油状物，乙酸乙酯一乙醚重结 晶，得到淡黄色粉末（Ｖ）１５．８ ｇ，ｍｐ １１７～１１９℃，
收率８８％。 维普资讯 http://www.cqvip.com 第２期 赵燕芳等：美罗培南三水合物的合成
１．５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）．２－［（３Ｓ，５ｓ）．１．（４－硝基苯甲
氧羰基）．５．（二甲氨基甲酰基）吡咯烷．２．基硫］－６． ［（Ｒ）．１．羟乙基］．１．甲基碳青霉．２．烯．３．羧酸对硝
基苄醢ＩⅦ）的合成 将化合物（Ⅵ）１０．０ ｇ（１６．９ ｍｍｏ１）加至无水 乙腈８０ ｍＬ中，氮气保护下，冷却至０～５℃，滴 加二异丙基乙胺３．５２ ｍＬ，搅拌１０ ｍｉｎ，向反应液
中滴加化合物Ｖ ６．５５ ｇ（１８．６ ｍｍｏ１）的乙腈溶液 ５０ ｍＬ，０～５℃反应２ ｈ。加入乙酸乙酯１００ ｍＬ， 饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干得淡黄色粉末 （Ⅶ）８．５５ ｇ，收率７２．６％，不需精制，直接进行下 步反应。 １．６ （５Ｒ，６Ｓ）．２．［（３Ｓ，５ｓ）．５．（二甲氨基甲酰 基）吡咯烷．３．基硫］．６．［（Ｒ）．１．羟乙基］－ｉ．甲基碳 青霉．２．烯．３．羧酸三水合物（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ·３ＨｚＯ）的 合成 将化合物Ⅶ５ ｇ（７．２ ｍｍｏ１）加至四氢呋喃 ３０ ｍＬ、０．１ ｍｏｌ·ＬＩ１ ３．（４一吗啉基）丙烷磺酸 （ＭＯＰＳ）缓冲液３０ ｍＬ和甲醇５ ｍＬ的混合溶液 中，加入１０％（Ｗ）Ｐｄ—Ｃ ５ ｇ，室温下氢化６ ｈ。反 应毕，将Ｐｄ．Ｃ滤去，用少量０．Ｉ ｍｏｌ·Ｌ－１ＭＯＰＳ 缓冲液洗涤，减压蒸除有机溶剂，水溶液用ＨＰ－２０ 大孔吸附树脂柱分离纯化，高效液相色谱仪监测， 收集含美罗培南的流出液，冷冻干燥后得淡黄色 无定形粉末，再经丙酮一水重结晶［６】，即得淡黄色 结晶性粉末１．４５ ｇ，收率５３％，热重分析表明该
产物为美罗培南三水合物。［ａ］ ＝１７．５６。。Ｍｓ
ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］ 。 Ｈ．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） ：１．０７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ：６．２ Ｈｚ）， １．８３（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，Ｓ），２．９２（３Ｈ，Ｓ），３．２４ （１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，
１２．０ Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ）。
参考文献：
［１］张永龙，李家泰．Ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ，一个新的碳青霉烯类 抗生紊【Ｊ］．中国临床药理学杂志，１９９８，１４（３）：１７４ １８０． ［２］梅丹．新的碳青霉烯类抗生素——美罗培南［Ｊ］．中 国药学杂志，１９９８。３３（１１）：６９６—６９８． ［３］Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｍａｔｓｕｍｕｒａ Ｈ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ＳＭ·７３３８ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａ— ｔｉｏｎｓｈｉｐｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９０，４３（５１）：５１９—５３２． ［４］ Ｍａｔｓｕｍｕｒａ Ｈ，Ｂａｎｄｏ Ｔ，Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ．Ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（２Ｓ，４Ｓ）－２一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙ． ｒｏｌｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９５，４１（１）：１４７ １５９． ［５】胡来兴，刘浚，金洁．美罗培南全合成的改进［Ｊ】．中 国医药工业杂志，２０００，３１（７）：２９０—２９２． 【６】Ｓｕｎａｇａｗａ Ｍ，Ｉｓｏｂｅ Ｙ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ，ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕＳｅ【Ｐ】．ＥＰ：０２５６３７７，１９８８—０２—２４．
（上接第９６页）
［６］ Ｚｈｏｎｇ ＳＺ，Ｈｕａ ＺＸ。Ｆａｎ ＪＳ．Ａ ｎｅｗ ｔａｘａｎｅ ｄｉｔｅｒｐｅｎｅ
ｆｒｏｍ Ｔａｘｕｓ ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ［Ｊ】．Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ，１９９６，５９
（６）：６０３—６０５．
【７］Ｙｕａｎ ＨＱ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ ＤＧＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６ａ—ｈｙｄｒｏｘｙｐａ—
ｃｌｉｔａｘｅｌ，ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｈｕｍａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ［Ｊ］．
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９８，３９（２８）：４９６７—４９７０． ［８］Ｄａｉ ＨＦ，Ｍｅｉ Ｚ，Ｘｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｘｏｌ，７－ 一 １０．ｄｅａｃｅｔｙ ｔａｘｏｌ，ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｓｏｍｅｒｉｚａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｘｏｌ ｆｒｏｍ ７－ 一ｔａｘｏｌ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２００３，１３（５）：２８８—２９０． ［９］ＦａｎｇＷＳ，ＦａｎｇＱＣ， ＸＴ．Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ａ—
ｃｃｌａｒｉｏｎ ｏｆ １０ｌ３－ＯＨ ａｎｄ ７ａ·ＯＨ ｉｎ ７－ｅ，蛀一１０一ｄｅａｃｅｔｙｌｐａ· ｄｉｔａｘｄ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌｅｆｔ，１９９７，８（１０）：８４７—８４８．
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