中国药理通讯２０１１年第二十八卷第二期　

ｎａｌｌｙ　ａｂｓｏｒｂｅｄ　ＳＷＣＮＴ　ｗｅｒｅ　ｌｙｓｏｓｏｍｏｔｒｏｐｉｃ　ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｅｎｔｅｒｅｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　ａｔ　ｌａｒｇｅ　ｄｏｓｅｓ．］］］ＰＩ３Ｋ　ａｎｄ　ＬＡＭＰ－－２Ａ　ｇｅｎｅｓ　ｗａｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｓｕｃｈ　ａｎ　ｏｒｇａｎｄｉｅ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．ＳＷＣＮＴ　ｒｅｓｕｌｔｅｄ　ｉｎ　ｃｏｌｌａｐｓｅ　

ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，ｇｉｖｉｎｇ　ｒｉｓｅ　ｔｏ　ｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＲＯＳ，ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ｄａｍａｇｅ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｌｙｓｏｓｏｍａｌ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｏｓａｇｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ，ＳＷＣＮＴ　ｗｅｒｅ　ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｌｉｖｅｒ　ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　ｉｎｔｏ　

ｂｒａｉｎ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｗｉｔｈ　ｒａｔｈｅｒ　ｈｉｇｈ　ｓａｆｅｔｙ　ｒａｎｇｅ　ｂｙ　ｗｅｌ１　ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ｔｈｅ　

ｄｏｓｅｓ，ｗｈｉｃｈ　ｅｎｓｕｒｅｓ　ＳＷＣＮＴ　ｏｎｌｙ　ｅｎｔｅｒ　１ｙｓｏｓｏｍｅｓ，ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ１　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ，ａｎｄ　ｎｏ　ｏｒ　ｌｅｓｓ　ｅｎｔｅｒ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｔｈｅ　ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ．　

何首乌二苯乙烯苷对神经突触的影响及作用机制研究　

孙芳玲李林　首都医科大学宣武医院药物研究室教育部神经变性病学重点实验室北京　１０００５３　

目的：突触功能障碍在阿尔茨海默病（ＡＤ）、帕金森病（ＰＤ）和路易小体痴呆（ＤＬＢ）等　

神经退行性疾病的病程进展中起到重要作用。ａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ是脑内一种突触前蛋白，与家族性早　发帕金森病密切相关，是散发性帕金森病和其他神经退行性病变中路易小体的主要成分，并且　是ＡＤ老年斑的非Ａｌ３成份。何首乌二苯乙烯苷是从何首乌中提取的有效成分，我们的前期研究　

表明，其能够改善ＡＰＰ转基因小鼠的认知功能，抑制海马ａ—ｓｙｎ的过表达和聚集；能够抵抗　

ＭＰＰ＋导致的氧化应激和线粒体损伤，抑制细胞凋亡。但是，二苯乙烯苷是否能够影响海马区　其他突触蛋白的表达，是否对黑质纹状体部位的突触结构和功能也有影响，尚不清楚。本研究　应用自然衰老动物模型，研究二苯乙烯苷对老年小鼠脑内海马、大脑皮层和纹状体多个脑区神　

经突触的影响及其作用机制；同时采用ＭＰＰ＋损伤Ａ５３Ｔ突变型ａ—ｓｙｎ基因转染ＳＨ—ＳＹ５Ｙ　细胞模型，探讨二苯乙烯苷的干预作用及可能机制。结果：（１）二苯乙烯苷灌胃给药３个月可　明显缩短老年小鼠在Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫中的逃避潜伏期，延长避暗试验的潜伏期，减少避暗试验的　

错误次数；能够明显延长老年小鼠的在棒时间，缩短爬杆时掉转时间和从杆上爬下时间，表明　二苯乙烯苷能够改善老年小鼠的学习记忆功能和运动功能。（２）二苯乙烯苷能够明显保护老年　小鼠海马ＣＡ１区突触超微结构，增大纹状体突触后致密物质带，使海马、纹状体的突触连接区　域个数增加。（３）二苯乙烯苷能够明显抑制老年小鼠海马、皮层及纹状体组织的ａ—ｓｙｎ表达和　

聚集，有效地改善衰老造成的ａ—ｓｙｎ异常状态；能够明显增强老年小鼠海马、纹状体的　

ＣａＭＫＩＩ磷酸化活性，减低ｓｙｎａｐｔｏｔａｇｍｉｎ　Ｉ含量，增强ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎ和ＰＳＤ一９５表达，提高　ｓｙｎａｐｓｉｎ　Ｉ磷酸化活性，从而有效提高突触可塑性。（４）过表达突变型Ａ５３Ｔ　ａ－－ｓｙｎ基因使ＳＨ　

—ＳＹ５Ｙ细胞对ＭＰＰ＋造成的损伤更敏感。ＭＰＰ＋促进ａ—ｓｙｎ及其相关作用蛋白ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ－－１　表达增多，ａ—ｓｙｎ形成大量寡聚体，对神经细胞进一步造成损伤。二苯乙烯苷能明显增高ＭＰＰ　＋损伤突变型Ａ５３Ｔａ－－ｓｙｎ基因转染ＳＨ—ＳＹ５Ｙ细胞模型中细胞的存活率，保护线粒体功能，　降低活性氧自由基水平，降低Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２表达比值，抑制ｃａｓｐａｓｅ－－３激活，抵抗细胞凋亡。同　

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时，二苯乙烯苷能明显抑制模型细胞ａ～ｓｙｎ的过表达和聚集，减低ｓｙｎｐｈｉｌｉｎ－－１表达，提高　ＰＳＤ－－９５的表达。结论：二苯乙烯苷能够明显改善老年小鼠的学习记忆功能和运动能力，抑制　

海马、纹状体多个部位ａ—ｓｙｎ过表达和聚集，减轻ＭＰＰ＋损伤导致的线粒体功能失调、氧化应　激以及ａ－－ｓｙｎ的聚集，保护突触结构和功能，进一步扩充了二苯乙烯苷对抗神经退行性疾病的　

药效学研究，为其开发成为治疗ＰＤＤ、ＤＬＢ等神经退行性疾病的药物提供实验依据。　

狂犬病毒糖蛋白衍生肽作为耙脑载体研究　

王逸麟付爱玲　

西南大学药学院重庆４００７１６　

狂犬病毒糖蛋白（ｒａｂｉｅｓ　ｖｉｒｕｓ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＲｖＧ）为一种嗜神经性的蛋白质，能够促使病　毒向中枢神经系统移动。将狂犬病毒糖蛋白（ｒａｂｉｅｓ　ｖｉｒｕｓ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＲＶＧ）的衍生肽段与荧　

光素酶（１ｕｃｉｆｅｒａｓｅ）的基因在ｐＥＴ２８ａ（＋）上构建新的载体，并通过在ＢＬ２１中表达，将融合　蛋白尾静脉注射人昆明种小鼠体内，于１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、ｌｈ、３ｈ、５ｈ处死小鼠，取全脑、脊髓匀　

浆后，用荧光素酶测定试剂盒检测融合蛋白在脑内的含量，并通过罗丹明Ｂ标记分析ＲＶＧ在昆　

明种小鼠的体内分布（１５ｍｉｎ、５ｈ）。结果显示荧光素酶融合蛋白在１５ｍｉｎ时在脑和脊髓均有很　

高分布，５ｈ时在体内已基本代谢完全；同时，１５ｍｉｎ和５ｈ均在大脑和脊髓也观察到罗丹明Ｂ标　记的ＲＶＧ，而外周组织的分布却很少。这说明了ＲＶＧ具有很高的嗜神经性。将ＲＶＧ与脑源性　

神经营养因子（ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）构建成新的载体，在ＢＬ２１中诱导　表达，收集融合蛋白。构建脑缺血模型的小鼠，将其分为对照组、ＢＤＮＦ治疗组与注射融合蛋　

白组（每组５只），存活２４小时后处死取脑，ＴＴＣ染色后计算脑缺血面积并计算显著性差异　

（Ｐ）。通过ＲＶＧ－－ＢＤＮＦ融合蛋白治疗的脑缺血模型老鼠，其缺血面积明显小于脑缺血模型鼠　与ＢＤＮＦ治疗的脑缺血模型鼠，而ＢＤＮＦ治疗的脑缺血面积与脑缺血模型鼠的脑缺血面积相差　

不显著，这说明ＲＶＧ—ＢＤＮＦ融合蛋白能够穿过血脑屏障，达到治疗脑缺血的目的。　

２一（ａ一羟基戊基）苯甲酸钾盐（ｄｌ—ＰＨＰＢ）　

抗血小板聚集作用及机制研究　

杨宏艳王晓良　中国医学科学院药物研究所北京协和医学院北京１０００５０　

目的：２一（Ｑ一羟基戊基）苯甲酸钾盐（ｄｌ—ＰＨＰＢ）是医科院药物所自行设计合成的全新　

化合物，目前正开发为治疗脑缺血的一类新药。我室前期实验研究结果表明ｄｌ—ＰＨＰＢ可改善　

大脑中动脉栓塞（ＭＣＡＯ）大鼠缺血区脑血流，减少梗死体积，抑制血栓形成。但其抗血栓的　

具体机制尚不清楚。本研究主要针对ｄｌ～ＰＨＰＢ抗血小板聚集的作用及其相关机制进行了探讨。　

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