医学分子遗传学最新进展摘要:医学分子遗传学的发展远迟于孟德尔的发现。
常见疾病的遗传结构是决定不同基因变异导致健康或疾病的重要因素。
医学分子遗传学就是把这些遗传学研究应用于医学,并形成众多的交叉。
这不但推动了现代医学的发展,而且促进了传统的症状医学向真正的预防医学的转变。
关键词:医学分子遗传学基因变异常见疾病0引言医学分子遗传学(MedicalMolecular genetics)是在人类遗传学基础上发展起来的一门新兴学科。
它运用分子生物学技术,从DNA水平、RNA水平及蛋白质水平对人类遗传性疾病或疾病的遗传因素进行研究,揭示基因突变与疾病发生的关系,建立在分子水平上对遗传性疾病和遗传相关性疾病的预防、诊断和治疗的方法。
医学分子遗传学的研究对象不仅包括传统的遗传病,而且还包括各种与遗传因素有关的人类常见疾病。
如获得性体细胞遗传疾病(肿瘤、心血管疾病、糖尿病、自闭症等)以及各种感染性疾病(乙型肝炎、艾滋病等)。
近年来医学分子遗传学向系统研究方向发展,兴起了以全基因组为背景的疾病与基因型相关性研究的热潮,这个热潮包括了全基因组相关研究(Genome-wide associationstudy)和个体基因组研究(Personal genome re-search),成为2007年国际上公认的生命科学两大突破性进展。
1医学分子遗传学发展史医学分子遗传学借助于现代生物学的研究方法,在遗传学理论和广泛采用分子生物学实验方法的基础上发展起来的。
人类遗传学研究中获得的每一新的成就都非常迅速地应用于研究人类的疾病,因而医学分子遗传学近年来得以突飞猛进。
所以首先回顾遗传学的历史必将有助对医学分子遗传学发展的了解。
“种豆得豆”、“孩子长得像爸妈”等是长期以来人们都知道的遗传现象,是孟德尔(GregorMendel)在1865年的豌豆研究报告中首先科学地解释了人们习以为常的现象,而奠定了遗传学的基础。
但是孟德尔的遗传学说未被及时认识,直到1900年孟德尔逝世16年后,他的遗传学说才又被人们重新发现。
1911年,摩尔根(Margan)的果蝇实验证实了孟德尔的结果。
他的杰出研究确认染色体就是基因的载体,他和他的学生还推算出了果蝇各种基因的染色体上位置,并画出了果蝇的4对染色体上的基因所排列的位置图,基因学说得以诞生。
从此遗传学结束了仅凭逻辑推理时代,重大发现接踵而至,成为20世纪最重要的学科之一,生物学的研究重心也逐渐移向遗传学领域。
在摩尔根的工作以前,科学家已经在不懈努力企图找到基因的物质基础。
1868年,年轻的瑞士医生FriedeichMiescher,从细胞核中分离出一种新型的化合物。
他把这种化合物称为“核素”,今天我们称之为核酸。
很长一段时间内人们未能注意到基因与核酸之间的关系。
1944年,核酸研究得到长足的发展,美国科学家Avery在那年成功地借助于核酸将遗传性状从一种细菌移至另一种细菌,他用这个实验证明基因即由核酸构成。
Avery的发现标志着一个新的科学分支的建立,这新学科后来被称为分子生物学,并且至今一直使用生物化学方法研究遗传物质。
1952年AlfredHershey和Martha Chase 利用病毒证实,传递遗传信息的是DNA而不是蛋白质。
医学遗传学早期受孟德尔、摩尔根经典遗传学的指引,对遗传病的来源及传递方式作了朴实的描述。
它的发源可以追溯到1902年,英国医生Archi-bald Garrod的工作。
Garrod是伦敦圣巴多罗买医院(S.t Bartholomews' Hospital)著名的内科医师。
他谙熟当时刚刚兴起的生物化学和处于萌芽时期的遗传学,并率先提出遗传缺陷导致遗传疾病的观点。
1896年, Garrod开始研究罕见病黑尿症( alkap-tonuria),患者由于缺乏尿黑酸氧化酶而尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸,直接由尿中排出而成黑尿。
当时Garrod在深入研究后推断,黑尿症不是通常人们认为的细菌感染疾病,而是一种先天性失调病症。
他认为黑尿症病人的患病现象符合孟德尔1865年通过豌豆实验提出的隐性遗传的模式。
1902年,他宣讲了他的研究结果并于次年出版了专著。
1931年,他又出版了《先天性疾病因素》。
然而,Garrod关于遗传物质控制体内特殊蛋白质的直接作用的研究直到20世纪50年代才被人们理解。
因而后人称他是先天代谢疾病研究之父,也是医学分子遗传学的创始人。
镰刀状红细胞贫血(Sickle-cellAnemia)可能早在1846年就被描述,当时发表在Southern Journal ofMedicalPharmacology的个案报道“Case ofAbsence of the Spleen”中提及的病理解剖所见很可能是镰刀状红细胞贫血。
五十年后, 1910年美国内科医师JamesB. Herrick正式报道了芝加哥首例病例,在接着三例后续报道后于1922年正式命名为镰刀状红细胞贫血(Sickle-cellAnemia)。
1949年著名的量子化学家Linus Pauling和他的同事等在Science杂志发表了“Sickle CellAnemia, aMolecularDisease”的文章,报道了在镰形细胞贫血病患者血液中发现了变异的血红蛋白HbS,并由此得出了镰刀形红细胞贫血症是分子病的结论,第一个提出“分子病”的概念。
镰刀形细胞贫血症是一种包括了由突变基因决定的血红蛋白分子的变异,即在血红蛋白的众多氨基酸分子中,如果将其中的一个谷氨酸分子用缬氨酸替换,就会导致血红蛋白分子变形,造成镰刀形贫血病。
接着, 1956年Vernon Ingram等又进一步证实了HbS的结构异常,即在患者中构成血红蛋白的β链第6位氨基酸是缬氨酸,取代了正常者血红蛋白中这个位置上的谷氨酸。
至今全世界陆续检出的血红蛋白(hemoglobin beta)编码基因变异已有400余种。
1959年以后, Jerome Lejeune发现唐氏综合征(Down’s syndrome)是由于人体的第21对染色体变异造成的。
唐氏综合征是人类最早发现的因染色体缺陷造成的疾病,以后又报道了先天性睾丸发育不全(又称Klinefelter’s综合征)、Turner综合征(45,XO等染色体改变)等性染色体异常疾病,标志着临床遗传学的建立。
遗传学的知识很快被运用于医学临床,人类历史上第一次遗传性疾病的普查是美国Buffalo儿童医院RobertGuthrie医生领导的新生儿苯丙酮尿症(Phenylketonuria,简称PKU)检查。
这是先天代谢性疾病的一种,于1934年由挪威的Folling医生首次报告。
本症是由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏,从而引起苯丙氨酸(PA)不能转化为酪氨酸而蓄积在体内,引起中枢神经系统的损伤。
同时导致酪氨酸、多巴、肾上腺素、黑色素等生理活性物质的合成障碍,引起一系列的病理改变。
这次普查1961年开始, 1967年结束,检查对象涉及美国当时36个州的儿童。
亨廷顿病(Huntington s' Disease,HD)是一种以肌肉不规则震颤和精神障碍为特征的神经元变性疾病,病情呈进行性发展,预后差。
1983年将亨廷顿疾病的遗传标记定位到人的4号染色体上。
此后10年里6个研究小组的58名科学家共同努力,最终于1993年确定了Huntington疾病基因在4号染色体4p16. 3位置。
1986年波士顿儿童医院的研究人员采用基因定位克隆(Positional cloning)技术确定了慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)基因在X染色体Xp21位置。
此后陆续确定了肌肉营养不良性萎缩(duchennemuscular dystrophy,DMD)和视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)等遗传性疾病的基因及其定位。
20世纪80年代以来对高血压、哮喘、Ⅱ型糖尿病、肥胖、精神病、癌症、神经与肌肉退行性变疾病、心血管疾病、脑血管疾病等人类常见病的广泛研究证实,它们无一不与遗传因素密切关联,因此确定人类常见病多属于数量性状遗传的疾病。
遗传学家与医学家的合作使得一大批疾病从分子水平得以阐明,并迅速在基因定位、基因诊断及产前诊断以至基因治疗方面取得丰硕成果。
特别是人类常见疾病的遗传学研究使得人类能够从基因和环境的相互作用角度重新认识疾病的发生发展机制。
我国医学分子遗传学的实验研究工作开始于60年代。
1962年项维、吴旻等首先报告了中国人的染色体组型,标志着我国人类细胞遗传学的开始。
在生化遗传学方面,当时已对血红蛋白病和红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症开展了实验性研究,标志着我国生化遗传学的萌芽。
此后相当长一段时间,我国医学遗传学停滞不前。
直到1979年底我国召开了第一次人类和医学遗传学论文报告会后,医学遗传学才得到迅猛发展。
部分医学院校已将医学遗传学列入必修课或选修课,各地开办了各种形式的临床医生培训班。
在原来的工作基础上又开展了先天性代谢缺陷、免疫遗传学、肿瘤遗传学、眼遗传病、神经精神遗传病、酶和蛋白质多态性、群体遗传学、遗传咨询以及诱变剂检测等工作。
80年代后期,分子细胞遗传学领域有了快速的发展。
现在我国生化遗传学已大步跨入分子遗传学行列。
在分子代谢病的突变性质、产前基因诊断、癌基因和肿瘤抑制基因的研究、分子生物学技术的广泛应用,以至基因治疗等方面都取得可喜的成果。
90年代参与了国际人类基因组计划,并开展了新致病基因的克隆研究。
我国的疾病种类众多,遗传资源丰富,深信我国的医学分子遗传学必在世界占有一席之地。
数十年来医学的飞速发展离不开生物学、物理学和化学等基础学科,以及材料、计算机、精密仪器等工程学科的发展,尤其以生物科学对医学的影响最为直接和深刻。
而遗传学作为近代生物学的基石对医学所做出的巨大贡献则在医学分子遗传学令人振奋的进步中得到充分的体现。
分子遗传学与医学的交叉诞生了医学分子遗传学,人类基因组计划的完成以及后续的功能基因组学的进步成为医学分子遗传学的重要基础之一。
分子生物学的新研究技术及新知识的引入加深了对疾病的致病机制及疾病的诊断、预防及治疗的认识,医学分子遗传学自诞生之日起,已经成为遗传学和医学领域里最为活跃的学科之一。
2医学分子遗传学主要研究内容在遗传学科中,人类遗传学(human genetics)是探讨人类遗传性状的科学,研究人体各种性状及其变异的遗传现象及物质基础。
而医学分子遗传学则是从基因出发、在细胞、个体和家族群体的层面研究各种与人体健康和疾病有关的遗传特征及其表型,病理性状的遗传规律及其物质基础,从而提供人类疾病的诊断、治疗、预防的科学根据。
在医学分子遗传学中,最重要的步骤是发现与疾病有关的基因及其变异,从分子水平实现诊断、治疗和预防这些疾病的目标,并为相关人群提供必要的医学分子遗传学咨询。