固体制剂GMP实施指南培训1 固体制剂背景的概述口服固体制剂作为应用最为广泛的药品剂型，包括颗粒剂、片剂和胶囊剂等。
颗粒剂系指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。
颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速，携带方便，药效稳定。
基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。
颗粒剂宜密封，臵干燥处贮藏。
片剂是指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异性片状的固体制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一。
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位臵的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。
片剂与其他剂型相比有如下优点：片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好；剂量准确，片剂内药物含量差异较小；质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；服用、携带、运输等较方便；机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
胶囊剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质胶囊中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。
胶囊剂依据溶解与释放性，分为硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。
胶囊剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释胶囊技术可延缓药物的释放时间，控释胶囊技术可实现定向释放或者定位释放。
硬胶囊剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成。
其中可以灌装粉末，颗粒，小丸，油和片剂。
肠溶胶囊系指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出胶囊中药物的硬胶囊剂或软胶囊剂。
肠溶空心胶囊（简称肠溶空胶囊）也有透明、半透明和不透明三个品种。
2 片剂生产工艺过程（包括配料、制粒、干燥、整粒、混合、压片、片剂的包衣、内包装和外包装等九个步骤。
）2.1 原辅料的称量从质量部门批准的供货单位购进原辅料。
原辅料须检验合格由质量部门放行后，方可使用。
原辅料生产商的变更应通过小样试验，必要时须通过验证。
物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。
原辅料配料室的环境和空气洁净度要与生产一致，并有捕尘和防止交叉污染措施。
原辅料使用前应目检、核对毛重。
液体原料必要时应过滤，以除去异物。
称量用衡器应由计量部门专人对定期校验，做好校验记录，并在巳校验的衡器上贴上合格证，使用前应由操作人员进行校正。
有的企业在配料前进行粉碎过筛处理，相关要求如下：•过筛前核对品名、规格、批号和重量等。
过筛后的原辅料应在盛器内外贴有标口服固体制剂签，写明品名、代号、批号、规格、重量、日期和操作者等，作好相关记录。
•过筛和粉碎设备应有吸尘装臵，含尘空气经处理后排放。
•滤网、筛网每次使用前后，应检査其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。
过筛后的原辅料应粉碎至规定细度。
随着供应商原辅料加工工艺以及生产工艺水平的提高，某些产品生产工艺不需要对原辅料进行粉碎与过筛，粉碎与过筛等预处理操作会带来交叉污染的风险，应尽可能避免。
2.2 配料配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代码、批号、生产厂、包装情况。
处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
配好的料装在清洁的容器里，容器内、外都应有标签，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。
2.3 制粒使用的容器、设备和工具应洁净、无异物。
制粒时，必须按规定将原辅料混合均匀，加入黏合剂，对主药含量小或有毒剧药物的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时，颗粒的松紧要一致。
采用髙速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及搅拌桨和制粒刀的速度与加人黏合剂的量。
当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁、搅拌桨和盖子上的物料擦刮干净，以减少损失，消除交叉污染的风险。
对黏合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干压制粒的压力等技术条件，必须按品种特点制订必要的技术参数，严格控制操作。
流化法制粒时应注意防爆。
2.4 干燥按品种制订参数以控制干燥盘中的湿粒厚度、数量，干燥过程中应按规定翻料，并记录。
严格控制干燥温度，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。
采用流化床干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施。
操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。
更换品种时必须洗净或更换滤袋。
应定期检查干燥温度的均勻性。
2.5 整粒整粒机必须装有除尘装臵。
特殊品种如抗癌药、激素类药物的操作室应与邻室保持相对负压，操作人员应有隔离防护措施，排除的粉尘应集中处理。
整粒机的落料漏斗可选择安装金属探测器或采取其他有效的手段和方法，除去意外进入颗粒中的金属屑。
2.6 混合宜采用V 型混合机或多向运动混合机进行总混，每混合一次为一个批号。
混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的2/3。
混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站。
2.7 压片压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装臵排除。
压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。
建立冲模使用档案和冲模淸洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。
冲模使用前后均应检査品名、规格、光洁度，检査有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。
为防止片重和厚度差异，必须控制冲头长度。
宜采用刻字冲头，使用前必须核对品名、规格，冲头应字迹清晰、表面光洁。
压片前应试压，并检査片重、硬度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，必要时可根据品种要求，增测含量、溶出度或均匀度。
符合要求后才能“开车”，“开车”后应定时（一般最长不超过3 0 m i n )抽样检查平均片重。
压片机的加料宜采用密闭加料装臵，减少粉尘飞扬。
压片机应有吸尘装臵，除去粉尘。
压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内、外都应有标签，写明品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站。
压片过程中取出供测试或其他目的之药片不应放回药品中。
2.8 包衣包装操作室与外室保持相对负压、粉尘由吸尘装臵排除。
使用有机溶剂的包衣室和配制室必须符合防火、防爆要求，禁止使用明火。
包衣锅内干燥用空气应经过滤，所含微粒应符合规定。
包衣用的糖浆须用纯化水配制、煮沸、滤除杂质。
食用色素须用纯化水溶解、过滤，再加人糖浆中搅匀，并做好包衣液的配制记录。
薄膜包衣材料可根据规定配制。
薄膜包衣时，根据工艺要求计算薄膜包衣的重量，包衣材料的浓度。
核对品名、规格、包衣颜色。
将适量的溶剂或纯化水加入大小适宜的容器中，并加入薄膜包衣材料，以一定速度搅拌使液面形成旋涡带动整个容器液体。
包衣时其材料应充分溶解均勻。
包薄膜衣时，应控制进风温度、出风温度、锅体转速、压缩空气的压力，使包衣片快速干燥、不粘连而细腻。
包薄膜衣过程中，随时取样检查包衣片质量和控制包衣片增重量。
装有包制好的半成品的盛器内、外应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等。
按规定时间干燥后送至中间站。
2.9 内包装和外包装包装材料的选用应符合国家食品药品监督管理局《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第1 3号），在使用前应经预处理；玻璃瓶用饮用水洗干净，最后用纯化水冲洗并经高温干燥灭菌，清洁贮存，贮存时间不超过规定的时限，超过规定时限应重洗；塑料瓶、袋、铝塑材料等外包装应严密，内部清洁干燥。
必要时采取适当方法清洁消毒；直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消毒，消毒后干燥密闭保存。
旋转式分装机和铝塑包装机上部都应有吸尘装臵，排除粉尘。
数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。
对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对。
包装结束后，应准确统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符。
剩余标签和报废标签按规定处理。
包装全过程应随时检查包装质量。
要求贴签端正、批号正确、封口纸平整严密、PVC泡罩和铝箔热压熔合均勻、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确。
3 片剂的常用辅料3.1 填充剂或稀释剂：填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等，如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇。
3.2 黏合剂和润湿剂3.2.1 概念某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可以将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其黏合起来，这时所加入的黏性物质就称为黏合剂。
3.2.2 湿润剂：蒸馏水、乙醇3.2.3 黏合剂：淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、其它黏合剂（5%-20%的明胶溶液、50%-70%的蔗糖溶液、3%-5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或醇溶液）3.3 崩解剂：是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂外，一般的片剂中都应加入崩解剂。
常用的崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂。
3.4 润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁。
4 产品实现要素包括内容：包括机构人员、物料、厂房设施、设备、公用系统。
4.1 机构与人员【技术要求】2010版GMP提出“企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”，要求企业在现场有有效的体系来管理企业生产质量活动，确保按照注册批准的工艺进行生产，生产出的产品不仅仅要符合既定的质量标准，还要符合预定用途。
质量管理体系要确保实践并履行企业的质量方针，完成质量目标。
参与药品生产的每一个人都要对质量负责，2010版GMP把质量管理体系的范围延伸到工厂之外，把人员的范围进行了扩展，GMP中人员的范围包括：企业高层管理人员、供应商、经销商，质量受权人以及企业从事行政、采购、生产、检验、仓储、销售、卫生、清洁、人力等各级别管理人员和一线操作员工。
企业要配备“足够的、符合要求的人员”是实现质量目标的必备条件之一，药品生产质量管理需要具备的人力资源要求如下：组织机构健全，岗位职责明确，人员培训到位。
4. 2 物料：原料、辅料和包装材料是口服固体制剂生产的物质基础，其质量状况会直接影响药品质量。
通过严格、科学、系统的物料管理，控制原料、辅料及包装材料从采购、验收、入库、储藏、发放等环节，做到管理有章可循，使用有标准可依，记录有据可査，从而保证合格、优质的原料、辅料和包装材料用于制剂生产。