中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南(全文版)一、前言巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)感染是实体器官移植(solid organ transplantation，SOT)术后最为常见的病毒感染，临床表现多样。

未采取预防措施的SOT受者CMV感染率较高，在不同移植类型和不同患者人群中也存在明显差异[1,2]。

CMV侵入人体，称为CMV感染，可为静止性感染或活动性感染。

CMV侵袭肺、肝脏、胃肠道、肾上腺、中枢神经系统以及骨髓等多种器官组织并引起相应临床症状，称为CMV病。

CMV感染可对移植受者造成多方面损害，包括移植物功能丧失、受者死亡或医疗成本增加[3,4]。

CMV感染与移植物急性排斥反应互有促进作用[5]；并可增加或加重移植受者各种机会性感染，如CMV肺炎等。

近年来，国际多个相关学会发布了针对SOT受者CMV感染的诊疗指南[6,7,8,9,10,11]。

参考中华医学会2010版《器官移植术后巨细胞感染临床诊疗指南》和国际相关指南的更新内容，我们组织专家制订了《中国实体器官移植受者巨细胞病毒感染诊疗指南(2016版)》，以期为我国SOT 术后CMV感染的规范化防治提供指导意见。

二、SOT受者CMV感染的主要危险因素(一)供、受者血清CMV状况潜伏在供者体内的CMV能够随着移植器官转移至受者体内并重新激活，因此接受血清CMV阳性供者的器官移植的CMV阴性受者(即供者阳性/受者阴性，D＋/R－)应视为CMV感染极高风险人群。

相对而言，D－/R－移植受者CMV感染的发生率最低(<5%)。

(二)移植器官的种类CMV感染风险与移植器官的种类相关：肺、小肠、胰腺移植受者比肾、肝移植受者危险性更高。

感染可能与受者自身免疫抑制程度或其他内源性因素以及移植物中的病毒负荷水平等有关[11,12,13]。

(三)其他危险因素其他危险因素包括受者的免疫力低下(免疫抑制剂维持治疗和抗淋巴细胞抗体的应用)、合并其他病毒感染、急性排斥反应、高龄和器官移植物功能不全等[6,14]；供者在重症监护病房(ICU)监护治疗时间较长，面临多重感染的风险，移植后也可造成受者获得性感染风险增加[15]。

推荐意见：1．推荐所有器官移植供、受者术前均进行CMV血清学检测，参考风险分层，指导制定预防策略(1-B)。

2．建议术后对受者进行CMV-IgG血清学检测(1-B)。

抗CMV-IgM 阳性或抗CMV-IgG呈4倍以上增高者为高危；结果为临界值或不确定时，可按阳性考虑(2-C)。

3．ABO血型不合器官移植、接受淋巴细胞清除性抗体治疗以及术前存在人类免疫缺陷病毒感染的受者均可视为高危患者(1-B)。

三、实验室诊断实验室检测是诊断SOT术后CMV感染的主要依据[9]。

目前临床应用较为广泛的是CMV DNA和CMV早期抗原pp65检测[16]。

推荐意见：4．CMV的早期快速诊断，推荐外周血及尿液的CMV DNA核酸定量(quantitative nucleic acid，QNAT)检测，或间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence assay，IFA)外周血白细胞的CMV-pp65抗原检测(1-A)。

CMV DNA病毒载量>103拷贝/ml为病毒复制阳性，CMV-pp65抗原1个以上细胞阳性即可报告阳性。

5．术后早期，建议每周检测CMV DNA和CMV-pp65抗原各1次，连续检测12周(1-C)。

四、移植术后CMV感染的预防方案各移植中心预防CMV感染的方案不尽相同，且不同SOT受者间亦存在明显差异，通常采用普遍性预防(universal prophylaxis)或抢先治疗(pre-emptive therapy)策略。

前者是在移植后一个特定时期(通常是3个月内)对所有CMV感染高危患者进行抗病毒预防；后者则是在实验室检查结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制(如特定的病毒载量)的情况下实施抗病毒治疗，其目的是防止无症状CMV感染向CMV病进展[17]。

如果能建立规范的病毒监测预警标准，抢先治疗无疑是最佳选择。

但在目前尚无可靠标准的情况下，鉴于CMV感染的多重危害性，建议对高危受者选择普遍性预防[18]。

(一)普遍性预防[19]普遍性预防通常利大于弊。

最常用的药物是更昔洛韦和缬更昔洛韦。

肾移植受者还可选择伐昔洛韦。

心、肺移植受者可选择免疫球蛋白联合抗病毒药物用于普遍性预防。

普遍性预防也有其局限性，例如长期接触抗病毒药物具有发生迟发性CMV病的潜在危险。

研究表明，CMV血清学检查D＋/R－以及淋巴细胞清除抗体治疗均是迟发性CMV感染/CMV病的高危因素[20]。

估算肾小球滤过率较低的肾移植受者发生迟发性CMV感染的风险较高，预防用药结束1年内应加强上述患者的CMV病毒载量监测[21]。

推荐意见：6．推荐移植术后存在CMV感染风险的SOT受者均接受普遍性预防。

用于普遍性预防的抗病毒药物和不同器官移植受者的普遍性预防推荐意见见"(三)常用抗CMV病毒药物"和"(四)不同器官移植的预防治疗方案"。

7．缬更昔洛韦是成年SOT受者普遍性预防优先选用药物，但对于肝移植受者建议谨慎使用。

此外，替代方案包括静脉滴注更昔洛韦、口服更昔洛韦以及伐昔洛韦(仅用于肾移植受者)等(1-A)。

建议静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和CMV免疫球蛋白(CMVIg)用于心、肺移植受者(1-C)和小肠移植受者(2-C)的辅助性预防治疗。

8．建议普遍性预防方案在移植后10日内即开始(1-A)。

9．普遍性预防的时间应参考供者与受者CMV的血清学检查结果及移植类型。

10．对于接受CMV阴性输血或去白细胞输血治疗的CMV D－/R－的SOT受者，不推荐采用针对CMV的普遍性预防(2-C)。

(二)抢先治疗采用抢先治疗方案需要定期进行实验室检查，监测CMV病毒血症，在明确CMV病毒复制时即开始进行抗病毒治疗。

对于CMV D＋/R－的极高风险受者和肺移植受者，抢先治疗效果可能不及普遍性预防。

抢先治疗的推荐治疗流程见图1。

图1抢先治疗推荐流程推荐意见：11．对CMV D＋/R－受者和肺移植受者推荐使用普遍性预防，而对CMV阳性的肾、肝、胰腺及心脏移植受者，建议选择抢先治疗[见"(四)不同器官移植的预防治疗方案")]。

12．当CMV DNA和CMV-pp65抗原同时阳性时，即使临床未出现发热等症状，也建议采取抢先治疗。

当二者单一阳性时，建议密切观察、重复监测。

如有发热等临床症状，启动抢先治疗。

13．抢先治疗的推荐药物为口服缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦(1-A)。

推荐疗程：持续至血清CMV DNA或CMV-pp65抗原转阴(1-C)，转阴后至少持续2周(2-C)。

不推荐口服更昔洛韦、伐昔洛韦、膦甲酸钠与西多福韦等用于抢先治疗。

(三)常用抗CMV病毒药物[10]1．缬更昔洛韦：为抗CMV一线用药，服用方便，主要不良反应为白细胞减少。

预防用药剂量为900 mg，口服，每日1次。

治疗剂量为900 mg，口服，每日2次。

成人剂量应根据肾功能状态进行调整，血肌酐(Ccr)<60 ml/min时，剂量为450 mg，每日1次，Ccr<40 ml/min时，剂量为450 mg，隔日1次。

2．口服更昔洛韦：为抗CMV一线预防用药，仅用于预防，用药剂量为1 000 mg，口服，每日3次。

因其口服生物利用度低，服药负担重，可出现白细胞减少症以及耐药风险较大等，不推荐用于治疗。

3．静脉滴注更昔洛韦：为抗CMV一线预防用药，用于预防、抢先治疗和CMV病治疗。

预防用药剂量为5 mg/kg，静脉滴注，每日1次；治疗剂量为5 mg/kg，静脉滴注，每日2次。

主要不良反应为白细胞减少，静脉留管时间较长可出现相关并发症。

4．伐昔洛韦：仅用于肾移植受者，剂量为2.0 g，口服，每日4次。

因其服药负担重以及神经系统相关不良事件发生风险高，不推荐用于抢先治疗。

5．膦甲酸钠：为抗CMV二线治疗药物，不推荐用于预防和抢先治疗，其肾毒性大。

用于UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV病治疗，剂量为60 mg/kg，每8 h 1次，或90 mg/kg，每12 h 1次，静脉滴注。

6．西多福韦为抗CMV三线治疗药物，不推荐用于预防和抢先治疗，其肾毒性大。

用于UL97突变型更昔洛韦耐药的CMV病治疗，剂量为5 mg/kg，每周1次，2个疗程之后改为每2周1次。

(四)不同器官移植的预防治疗方案[10]推荐意见：14．肾脏、肝脏、胰腺、胰肾联合移植。

对CMV D＋/R－受者均推荐普遍性预防(1-A)。

药物选择：缬更昔洛韦、口服更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦，伐昔洛韦仅限于肾移植。

用药周期一般为3～6个月，肾移植为6个月(1-A)。

上述移植受者也可选择抢先治疗(1-A)。

移植后每周监测CMV DNA或CMV-pp65抗原，为期12周，如果检测结果为阳性，可用缬更昔洛韦或静脉滴注更昔洛韦治疗直至转阴(1-A)。

对CMV阳性受者推荐普遍性预防，肝、肾移植者的用药周期为3个月(1-A)，胰腺移植受者选择普遍性预防(1-C)。

上述移植受者均可选择抢先治疗(1-A)。

15．心脏、肺、心肺联合移植。

所有受者均推荐普遍性预防(1-A)。

药物选择：缬更昔洛韦、口服更昔洛韦、静脉滴注更昔洛韦(1-A)，一些中心采用CMVIg辅助治疗(1-C)。

关于用药周期，CMV D＋/R－心脏移植受者为3～6个月(1-A)，肺、心肺联合移植为12个月(1-A)，一些中心甚至超过12个月(1-C)。

对CMV阳性的心脏移植受者用药周期为3个月，肺、心肺联合移植为3～6个月(1-C)。

16．小肠移植或复合组织移植。

所有受者均推荐普遍性预防(2-C)。

药物选择：缬更昔洛韦、静脉滴注更昔洛韦。

用药周期为3～6个月。

五、CMV病的治疗(一)CMV病治疗的一线推荐方案CMV病治疗的一线抗病毒药物为静脉滴注更昔洛韦和口服缬更昔洛韦[见"(三)常用抗CMV病毒药物"]。

中重度患者可酌情减低免疫抑制剂用量[22]。

推荐意见：17．CMV病治疗药物推荐：严重或危及生命的CMV病，推荐静脉滴注更昔洛韦作为初始治疗方案。

轻、中度CMV病推荐口服缬更昔洛韦作为初始治疗方案(1-A)。

18．建议维持CMV病的治疗直至达到以下标准：临床症状缓解，CMV DNA或CMV-pp65抗原转阴，且持续抗病毒治疗至少2周(1-A)。

19．静脉滴注更昔洛韦达到临床症状缓解和病毒复制得到控制，推荐改为口服缬更昔洛韦(2-C)。

20．不建议将阿昔洛韦和口服更昔洛韦用于CMV病的治疗(1-C)；活动性CMV感染患者接受口服更昔洛韦治疗可导致更昔洛韦耐药(1-C)。