・２６６・
综述讲座 实用医药杂志２０１４年Ｏ３月第３１卷第Ｏ３期Ｐｒａｃ Ｊ Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ．Ｖ０ｌ ３１．２０１４—０３ Ｎｏ．０３
食管癌靶向治疗药物应用现状
苟小军．李 强
［关键词］靶向治疗；食管癌；作用机制
［中图分类号］Ｒ７３５．１ ［文献标识码］Ａ
食管癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，以吞咽不畅、
咽部有异物感为主要临床症状。该病具有发病率及病死率高
等特点，已成为危及患者健康和生命的危重疾病。相关研究
证实，我国食管癌的发病率较高，约占世界发病例数的５０％
以上…。因此。对食管癌治疗方法的研究已成为临床研究的重
点课题。临床上常采用手术治疗，药物化疗，放射治疗及联合
治疗等多种治疗方式，虽然具有显著的疗效，但因手术的创
伤和放、化疗的不良反应，使得上述治疗的依从性较低［２ ３。近
年来，随着分子靶向治疗技术的发展，分子靶向治疗开始应
用于食管癌的治疗，不仅确保了临床疗效．而且通过降低化
疗药物的用量，降低治疗的不良反应，对提升临床疗效和治
疗的依从性具有重要的意义＿３＿。本文对临床采用靶向治疗食
管癌的现状进行总结，为临床治疗及研究提供依据和参考。
目前临床上靶向治疗食管癌的方法较多，这些疗法的区
别，主要是使用的药物和机制存在差异。常用的药物有ＥＧＦＲ
抑制剂、ＶＥＧＦ抑制剂、抗ＨＥＲ一２／ｎｅｕ单克隆抗体、Ｃ０Ｘ抑
制剂、ＭＭＰｓ抑制剂及ＣＤＫｓ抑制剂等几类。具体药物、作用
机制、临床优势及缺点等相关数据如下。
１ ＥＧＦＲ抑制剂
ＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）抑制剂是临床
广泛应用的一类新型抗肿瘤药物．也是靶向治疗的常用药
物。ＥＧＦＲ抑制剂属于受体酪氨酸激酶，具有调控细胞生长
分化血管生成及凋亡的作用。从而对癌细胞的生长、侵袭和
转移均有一定的抑制作用 ］。尤其是在ＥＧＦＲ升高的癌症治
疗中具有显著疗效。临床研究证实，在食管癌患者中约有四
至八成的患者ＥＧＦＲ明显增高．因此ＥＧＦＲ抑制剂在食管
癌的治疗中具有重要价值。其作用机制体现在药物能够与
胞外配体结合．从而抑制ＡＴＰ和酪氨酸激酶的结合，达到抑
制ＥＧＦＲ激活的目的．最终起到预防癌细胞浸润和转移的
作用［５］。现阶段临床常用的ＥＧＦＲ抑制剂包括ＥＧＦＲ单克隆
抗体和Ｋ抑制剂两种，其作用机制及优缺点具体如下：
１．１ ＥＧＦＲ单克隆抗体
１．１．１ 作用机制 ＥＧＦＲ单克隆抗体通过与人体细胞外
ＥＧＦＲ进行特异性结合，使受体内区域的ＴＫ磷酸化阻断，
从而抑制癌细胞的生长，加速细胞凋亡，同时对血管内皮生
长因子（ＶＥＧＦ）和基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）的产生起到抑制
作用 ］，从而能够预防食管癌的恶化，并具有治疗作用。
１．１．２临床价值现阶段临床常用的ＥＧＦＲ单克隆抗体类
［作者单位］４０００４２重庆，重庆医科大学附属第一医院胸心外科（苟 小军，李强） ［通讯作者］李强，Ｅｍａｉｌ：ｇｘｊ．１９８８＠１６３．ｃｏｍ 药物有西妥昔单抗和帕尼单抗等。西妥昔单抗是一种以表皮
生长因子受体（ＥＧ—ＦＲ）为特异性靶点的重组人鼠嵌合型
ＩｇＧ１单克隆抗体，它能竞争性抑制其他配体与ＥＧＦＲ结合，
抑制下游信号通路的激活，促进肿瘤细胞凋亡＿７＿。应用于食管
癌的治疗中获得了显著的临床疗效。上海长海医院的陆超敬
在《西妥昔单抗联合化疗治疗ＥＧＦＲ阳性表达中晚期食管癌
患者的疗效分析有研究》中２年内使用西妥昔单抗（商品名：
爱必妥）联合ＴＰ方案对２３例食管癌术后肿瘤组织ＥＧＦＲ阳
性表达且病理分期为晚期的患者进行联合治疗并对西妥昔
单抗的近期疗效及不良反应进行评价。结果显示．西妥昔单
抗应用于食管癌治疗中能显著提升临床疗效．同时其不良反
应无明显提高 ］。由此证实，西妥昔单抗能够提高化疗药物的
敏感性，从而提升临床疗效。
１．２ ＴＫ抑制剂
１．２．１作用机制ＴＫ抑制剂属于小分子药物，通过作用于
癌细胞内ＲＴＫｓ区而起到抑制癌细胞的生长．加速细胞凋亡
等作用．从而达到治疗食管癌的目的 ］。常应用于常规化疗失
败后的患者的治疗。
１．２．２临床价值现阶段我国常用的ＴＫ抑制剂有吉非替尼
和埃罗替尼两种。有研究证实，按照５００ｍｇ／ｄ的剂量口服吉
非替尼．对于常规化疗失败的食管癌患者有显著疗效 。石
敏等以南方医院常规化疗失败的２３例晚期食管癌患者为研
究对象（其中高分化鳞癌１０例，中分化鳞癌５例，低分化鳞
癌８例），按５００ ｍｇ／ｄ的剂量口服吉非替尼，连续给药２—１１
个月，并对临床疗效，毒性及研究对象的生活质量进行评价。
结果治疗的总有效率为４－３％，控制率为３９．１％；研究对象未
出现影响治疗的严重不良反应，仅出现皮疹、腹泻、呕吐等轻
度不良反应：生活质量评价中，总收益率为６５．２％Ｅ“］。研究证
实．吉非替尼在常规化疗失败的晚期食管癌患者的治疗中具
有疗效显著，安全性高等优势，能够改善其生存率和生活质
量。
２ ＶＥＧＦ抑制剂
２．１作用机制ＶＥＧＦ抑制剂适用于直径在１～２ ｍｍ肿瘤的
治疗，因当瘤体达到一定大小后将借助血管生成促进癌细胞
进入周围血管．完成癌细胞的血行转移。临床研究证实，多种
恶性肿瘤发展过程中会出现ＶＥＧＦ呈高表达，ＶＥＧＦ可能与
不良预后和侵袭转移等生物学行为有关 。因此，ＶＥＧＦ抑制
剂成为恶性肿瘤靶向治疗的常用药物。常用于失去手术指征
的晚期食管癌的治疗。
２．２临床价值现阶段我国常用的ＶＥＧＦ抑制剂为贝伐单
抗．药物是人源化单克隆抗ＶＥＧＦ抗体，
通过代替受体结合 实用医药杂志２０１４年０３月第３ｌ卷第０３期Ｐｒａｃ Ｊ Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ．Ｖｏ１ ３１，２０１４—０３ Ｎｏ．０３
与ＶＥＧＦ结合．实现阻断ＶＥＧＦ介导的下游信号通路，进而
达到治疗作用ｎ３］。相关研究证实，贝伐单抗联合顺铂用于失
去手术指征的晚期食管癌的治疗中，可将疾病控制率提升到
８７．５％．其安全性与单独使用顺铂化疗无显著性差异＿ｌ４］。由此
证实，贝伐单抗在晚期食管癌治疗中安全有效，尤其适用于 无手术指征的患者。
３ Ｃ０Ｘ抑制剂 ３．１作用机制ＣＯＸ是前列腺素过程中的限速酶，临床研
究证实在消化系统恶性肿瘤组织中ＣＯＸ表达明显上调，被
视作癌症发病早期事件之一＿ｌ５］。ＣＯＸ抑制剂通过抑制酶的催
化作用，限制肿瘤成长，达到控制和治疗肿瘤的目的。
３．２临床价值现阶段临床使用的ＣＯＸ抑制剂是ＣＯＸ一２
抑制剂，具有代表性的药物是塞来昔布。国外学者以６８例中
晚期食管癌患者为研究对象，使用塞来昔布联合顺铂、氟尿
嘧啶进行治疗，并对研究对象的生存率与单独化疗的患者进
行对比研究。结果显示，联合治疗组患者２年生存率达４４．８％，
显著优于单独化疗组『ｌ６］。由此证实，Ｃ０ｘ抑制剂能够延长晚 期食管癌患者的生存时间。近年来有研究证实，ＣＯＸ一２抑制
剂能够抑制癌细胞生长，从而能延长患者生存时间。但有研
究证实，要实现ＣＯＸ一２抑制剂抑制肿瘤生长的作用，需满足
药物达到一定的浓度，且维持６ｄ以上，但目前这一浓度无法
达到，因此使用ＣＯＸ一２抑制剂作为治疗食管癌还有待进一
步研究ｍ］
４其他靶向治疗药物
ＣＤＫｓ抑制剂、ＭＭＰｓ抑制剂、抗ＨＥＲ一２／ｎｅｕ单克隆抗体
等药物在靶向治疗食管癌中也有所应用，将其作用机制简介
如下：
４．１ ＣＤＫｓ抑制剂 ＣＤＫｓ抑制剂通过抑制细胞周期蛋白依
赖性激酶，限制肿瘤细胞增殖而达到治疗目的。临床使用的
Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ是一种半合成黄酮类ＣＤＫｓ抑制剂．通过抑制
ＣＤＫ１、ＣＤＫ２和ＣＤＫ４激酶活性实现控制癌细胞增殖，使其
停滞在Ｇ１、Ｇ２期，促进癌细胞的凋亡。但至今为止，临床研究
仅证实Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ能够增加放射治疗食管腺癌的敏感性．具
体疗效尚无明确结论｜ｌ８］。
４．２ ＭＭＰｓ抑制剂 现阶段临床研究证实．ＭＭＰｓ抑制剂不
仅能够影响肿瘤的浸润转移，而且能够调节细胞的生长。因
此将ＭＭＰｓ抑制剂Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ应用于新辅助化疗中。但有研
究证实Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ的应用能够引发血栓事件，故临床应用较
少。 ４．３抗ＨＥＲ一２／ｎｅｕ单克隆抗体 曲妥珠单抗是抗ＨＥＲ一２／
ｌｉｅｕ单克隆抗体的代表药物．其具有增强高表达ＨＥＲ一２／ｎｅｕ
的食管癌细胞系对放化疗的敏感性的作用．因此可以提高食
管癌的放化疗的临床疗效，但曲妥珠单抗会增加蒽环类药物
对心脏毒性，限制了其临床应用［１９１。
综上所述，靶向治疗在食管癌的治疗中具有重要的价
值，但仍需进一步完善和改进。随着靶向治疗药物种类增加
和靶向技术的发展，其临床疗效及安全性也会有进一步的提
升，将成为治疗食管癌的重要方法，能够显著改善食管癌患
者的生存时间和生存质量。同时也为靶向治疗方法应用于其
他恶性肿瘤的治疗提供依据和参考。 ・２６７・
【参考文献】
［１］黄俊星，陈卫昌．食管癌分子靶向治疗研究进展［Ｊ］．中华消化病 与影像杂志，２０１３，３（０１）：３９—４２． ［２］何向明，李苏宜．分子靶点药物治疗食管癌的临床研究进展［Ｊ］． 中国肿瘤，２００９，１８（４）：２９９—３０３．
［３］Ｌｖ Ｊ，Ｃａｏ ＸＦ，Ｚｈｕ Ｂ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］． Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０，２６（１３）：６２２—６２４． ［４］Ｍａｒｉａｎａ，Ｐｆｒｅｉｍｅｒ，Ｐｅｔｒａ，Ｂａｒｂａｒａ，Ｍｏｅｐｐｓ．ＬＡＲＧ ｌｉｎｋｓ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ－ Ｈ１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｇｑ ｔｏ Ｒｈｏ—ＧＴＰａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２０１２，２４（０３）：６５２－６６３． ［５］Ｎａｔａｌｉａ Ｖ，Ｎｕｋｏｌｏｖａ，Ｈａｒｄｅｅｐ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌａｔｅ－ｄｅｃｏｒａｔｅｄ ｎａｎｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１ １， ３２（２３）：５４１７—５４２６． ［６］Ｋａｕｓｈｉｋ Ｍｕｋｈｅ￣ｅｅ Ａ，Ｂａｐｓｉ Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ．Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｄｅｎｏ－ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｒａ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０，５５（１２）：３３０４—３３ ｌ４． ［７］Ｌａｕｒａ Ｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊｏｙ，Ｗｉｒｅｍａｎ，Ｖａｌｄａ Ｃ．Ｌａｒｇｅ ｐｌａｓｍｉｄｓ ｏｆ
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ａｎｄ Ｓｄｍ，ｏｎｅｌｌａ ｅｎｃｏｄｅ ｈｉｇｈｌｙ ｄｉｖｅｒｓｅ ａｒｒａｙｓ ｏｆ ａｃｃｅｓｓｏｒｙ ｇｅｎｅｓ ｏｎ ｃｏｍｍｏｎ ｒｅｐｌｉｅｏｎ ｆａｍｉｌｉｅｓ［Ｊ］．Ｐｌａｓｍｉｄ，２０１３， ６９（Ｏ１）：３６—４８． ［８］陆超敬．西妥昔单抗联合化疗治疗ＥＧＦＲ阳性表达中晚期食管
癌患者的疗效分析［Ｊ］．中国医药指南，２０１１，２９（２）：２１２—２１３． ［９］Ｊｏａｎ Ｌ，Ｗａｒｒｅｎ，Ｌｉｎｄａ Ｃ，Ｈａｒｌａｎ，Ｊｅｎｎｉ￣ｒ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｉｎｉｔｉａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３１（１６）：６１９－６２４． ［１０］Ｓｔｅｖｅｎ，Ｂｅｎｏｗｉｔｚ．Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ—ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｔｒｉａｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｉｓｅ［Ｊ］．
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０１２，１０４（１９）：１４２５— １４２６． ［１１］石敏，李立波，郑航，等．吉非替尼单药治疗晚期食管癌的 初步观察［Ｊ］．解放军医学杂志，２００８，３３（０８）：１６６—１６８．
［１２］Ｈｉｄｅｔｏｓｈｉ，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋａｚｕｔｏ，Ｎｉｓｈｉｏ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒ— ｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１２，７０（Ｓｕｐｐｌ ８）：７－１１． ［１３］Ｋｏｕｓａｋｕ，Ｍｉｍｕｒａ，Ｓｈｉｎｉｃｈｉｒｏ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ
ＨＥＲ２ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１１，３８（１２）：１９１８－１９２０． ［１４］黄诚，张 晶，柯明耀，等．贝伐单抗联合化疗治疗晚期多程
治疗失败后的非小细胞肺癌临床观察［Ｊ］．中国癌症杂志，２０１２， ２４（０１）：２６８—２６９． ［１５］Ｔｏｍ Ｗａｄｄｅｌｌ，Ｉａｎ Ｃｈａｕ Ｄａｖｉｄ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｄａｖｉｄ．Ｅｐｉｒｕｂｉｅｉｎ， ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｅｓｏｐｈａｇｏｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ（ＲＥＡＬ３）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（Ｏｎｅｏｌｏｇｙ），２０１３，１４（０６）：４８１－１８９． ［１６］Ｈｅａｔｈｅｒ Ａ，Ｗａｋｅｌｅｅ Ｇａｒｙ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ Ｄａｖｉｄ．Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒ— ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ ｗｉｔｈ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，６９（０３）：８１５－８２４． 【１７］Ｄｉａｎｅ Ｂ，Ｍｉｌｌｅｒ Ｊａｍｅｓ Ｐ，Ｏ Ｃａｌｌａｇｈａｎ．Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ—ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｐｉｔｆａｌｌｓ［Ｊ］． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，２０１３，６２（Ｓｕｐｐｌ １）：３４—３９．