Ⅱb期(急性肝损伤期) 少数患儿肝脏铜已达超饱和状态,但却铜向血液释 放困难,造成肝细胞大块坏死 临床呈现急性肝功能衰竭,称腹型肝豆状核变性 大多数被误诊为暴发性肝炎而死亡,极少数幸存者 直接进入Ⅳ期或Ⅴ期。

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Ⅲ期(脑铜蓄积期)

多见于10岁以上患儿。


肝脏释放的游离铜向肝以外脏器主要为脑、肾脏、 角膜等组织缓慢蓄积。
脑
神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵
缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜 角膜 颗粒沉积
17
病理分期

WD患者体内铜沉积复杂多样, Deiss、Sternlieb 等的分期法较合理。Deiss分期(杨任民改良）:
Ⅰ期(肝铜蓄积期)

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游离铜经溶酶体大部排入胆汁,少部由尿排出。
2-5mg 0.1-0.3mg 0.6-1.6mg Feces 2-5mg
8.0mg
2.8mg
0.5-1.3mg 0.6mg 10-60ug
13
66 mg
图1. 铜在体内的代谢途径(引自Lutsenko S, et al. 2007)
WD异常铜代谢
肝豆状核变性
（Wilson’s disease）
-中西医结合治疗研究
安徽中医学院神经病学研究所
王训
杨任民
内
二、发展史
容
一、WD概述 三、病因与发病机制
四、临床表现
五、辅助检查 六、诊断标准 七、治疗进展 八、WD的中西医结合研究
2
一、概述
早 自 Frerichs (1861) 、 Westphal (1883)和Strumpel (1898) 先后发现一组病例， 临床酷似MS，而尸检却缺 乏CNS的硬化斑，命名为假 性硬化症。 1912年Wilson证实青少年 发病的假性硬化症，其病理 特征是肝硬化和大脑基底节 In 1912, S.A. Kinnier Wilson 区的豆状核变性，命名为进 (1877-1937) described the condition 行性肝豆状核变性。
三、病因与发病机制
正常铜代谢

成人体内总铜为100～200mg,肝和脑各占10%。 健康成人铜摄入约2～4mg/d,其中约30%吸收入 血的Cu2＋与白蛋白疏松结合, 运送至肝脏。 在肝内90%～98%与α-球蛋白牢固地结合成铜 蓝蛋白(ceruloplasm,CP);其余与白蛋白、氨基 酸(如组氨酸、苏氨酸等)、酶类(如COX)等疏松 结合成游离铜。
3.眼部K-F环
本病特征性体征(95.6%) 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环
24
4. 其他
肾功损害(30%)→肾性糖尿\蛋白尿\肾小管性酸 中毒 骨关节症状→骨质关节痛(20.05%)\足下垂、足 内翻、关节挛缩(21.25%) 钙\磷代谢障碍→骨质疏松\骨&软骨变性 皮肤色素沉着(30%): 面部&双小腿伸侧
肝细胞中 白蛋白
P 型 铜 转 运 ATP 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
Cu＋＋
Cu＋＋
α-2球蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 临 床 症 状
肝脏 肾脏 角膜 脑
14
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
Cu2＋ Cu2＋
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14-21突变
图1. 引自Prohaska JR, Gybina AA (2004, Intracellular Copper Transport in Mammals). Copper transport in hepatocytes,neurons, and astrocytes.
除肝脏已不同程度损伤和角膜K-F环外, 无明显的 肝外临床症状,故称症状前期或潜伏期。
Ⅳ期(脑症状期)


部分WD肝脏呈小叶性坏死后肝硬化(肝型)。
另部分WD脑内铜沉积增多, 出现缓慢进行性、以 锥体外系统为主的各种神经精神症状(脑型)。
20
Ⅴa期(治疗后缓解期)

通过较早期正确、系统的驱铜治疗,临床症状 不同程度缓解,多数能恢复病前工作、学习, 或自理生活。
我国WD的研究史

1932年程玉麐、林文秉在我国首次报道WD。 1957年张沅昌等报道 24 例 WD患者的临床资料， 首次采用BAL治疗。 1958年秦九芝系统研究了多种疾病血清铜氧化 酶活力,发现 WD血清铜氧化酶活力显著降低. 1958年陈增思等测定了 WD 患者组织铜含量。 1976年杨任民等首次报道中西医结合治疗肝豆 状核变性的初步临床观察 （新医学1976.8.28） 1980年汪梅先等报道用青霉胺治疗 WD 。 1982年吴在德等采用肝移植治疗WD。 1983 年李乃忠等探讨国产D-青霉胺治疗 WD。
25
2001-2005年1634例临床外显型WD的首发症状 -杨任民，程楠
首发症状 锥体外系症状起病 肝症状起病 骨关节疼痛起病 精神障碍起病 血尿等泌尿系症状起病 皮肤紫癜起病 癫痫发作为首发症状 皮肤损害 月经紊乱起病
26
例(n) 996 400 49 32 26 8 5 3 1
% 60.95％ 24.48％ 2.99% 1.95％ 1.59％ 0.49％ 0.31％ 0.30％ 0.06%

7
二、发展史

1912年由Wilson首先详细描述 1921年Hall通过家系调查提出为AR 1948年Cuming提出本病与铜代谢有关 1948年Mandelbrote和1950年Denny-Brown报 告BAL治疗WD,药物首次 1952 年Scheinberg H, Gitlin D 发现WD患者血 清铜蓝蛋白降低; 1955 年 Bush 等通过放射性研究，WD 患者胆 汁排泄铜显著降低。 1956年Walshe首次应用青霉胺治疗WD至今。
23
叶维法，杨任民. 中国人肝豆状核变性537例临床探讨。 安徽医学, 1983, 1:61)。
2. 肝脏异常
肝 硬 化 → 肝 肿 大 (53.44%)\ 黄 疸 (15.66%)\ 腹 水 (14.93%)\鼻衄&齿衄(25.32%)\突发肝衰竭 可伴脾肿大(40.9%)→溶血性贫血&血小板减少 可伴食道静脉曲张→呕血&黑便(13.25%)

5
安徽中医学院神经病学研究所 WD住院病人地理分布图
黑龙江 61
吉林
辽宁
63
新 疆 21
89
内蒙古 37
北京68
天津 河北
22
西藏 1
青海 5
宁夏
山西42 125 山东 河南
8
甘肃 13 陕西
301
江苏559 安徽 上海 22
四川 27 重庆 29
35
399
湖北199
885 浙江
贵州
湖南
云南 6
临床分型
27
临床分型
无症状型(或症状前期) 占2.02％。又称无症状型、症状前期型。 一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛 选检查时发现。 外显型(临床表现型) 本组494例中484例属此型,按不同临床表现 又可分为下列各型。
28
杨任民主编. 肝豆状核变性. 第一版，合肥，安徽 科技出版社, 1995∶9-28

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自出生至5岁左右。 游离铜在肝脏内渐渐蓄积,散在地分布于肝细胞 的溶酶体内,不易排出。 在出生后的数年内, 逐渐引起肝细胞脂肪浸润 和单小叶纤维增生; 少数病人可发生隐袭性肝硬化,但绝大多数患儿 不会出现临床症状。
Ⅱa期(铜饱和释放期) 通常在5～10岁左右。 铜在肝内蓄积饱和,致肝细胞坏死,并大量释入血。 少数可因铜对RBC损伤,导致急性溶血性贫血。 大多数患儿在此期游离铜转移至肝外各组织(尤其 是脑组织)沉着。同时向Ⅲ期过渡。

发病率仅0.5/10 万～3/10 万，据欧美流行病 学资料,年发病率0.2/10万人口, 患病率为 1/10万人口;人群中携带者频率约为0.011,基 因频率为0.0056。
本病属少数可治性的神经遗传病(1151单)之 一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切 的治疗可获与健康人一样的生活和寿命。
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Wilson病(WD) 13ATP7B酶异常 铜转运障碍 低铜蓝蛋白症 3-
Menkes综合征 (MNK) X-
Copper metabolism
ATP7A酶异常铜 吸收障碍
病 理
病变累及肝\脑\肾&角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝脏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变
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1. 神经&精神症状
尾状核\壳核受损征: 静止性或姿势性震颤(80.89%)\肌强直(69.53%)\ 扭转痉挛(72.59%)\舞蹈-手足徐动(24.12%)\运动 迟缓\步态障碍(72.59%)\吞咽困难(50.12%)\ 大脑皮层受损征: 精神异常:情感\行为\人格异常(56.59%), 幻觉少 见；痴呆\反应迟钝\记忆力减退(34.26%), 可癫 痫发作(15.44%) 小脑受损：共济失调&构音障碍(76.72%) 其他：视力减退(5.77%)、头痛(7.26%)
8




9
1961年，荷兰Schouwink 采用锌治疗 WD 。 1969 年 Walshe 发现曲恩汀（trientine ）。 1985 年 Sokol 等采用原位肝移植治疗WD 。 1985年Frydman 等WD基因定位于13q 1987 年 Starosta-Rubinstein 等将 WD表型与脑部 MRI 的相关 1988年 Bowcock 等进一步缩小WD座位的范围， 定位于13q14-q21 。1991年进一步定位于13q14.3 1993年底，美国及加拿大三个研究小组分别克隆 到WD基因，测出全序列 1994年Brewer等采用四硫钼酸盐治疗WD 。 1995年Thomas 等采用 PCR 和序列分析方法诊断 WD 。