22噻吩乙酸的合成Ξ李贵杰,马吉海,陈韶蕊,周志远(河北科技大学理学院,河北石家庄　050018)摘要:以噻吩为原料,经乙酰基反应、氧化重排生成22噻吩乙酸甲酯(2),2经水解得22噻吩乙酸(3),总收率53.0%,其结构经IR和1H NMR确证。

关　键　词:22乙酰噻吩;22噻吩乙酸甲酯;22噻吩乙酸;合成中图分类号:O626.12;O621.3文献标识码:A文章编号:100521511(2004)0420394203 Synthesis of22Thiopheneacetic AcidL I Gui2jie,　MA Ji2hai,　CHEN Shao2rui,　ZHOU Zhi2yuan (College of Sciences,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang050018,China)Abstract:22Thiopheneacetic acid was synthesized by the reaction of acetyliation,oxidation rear2 rangement,hydrolysis of methyl22thiopheneacetate with the overall yield of53.0%,and its struc2 ture was characterized by IR and1H NMR.K eyw ords:22acetothiophene;methyl22thiopheneacetate;22thiopheneacetic acid;synthesis 22噻吩乙酸(3)是一种重要的合成头孢菌素药物的中间体,对头孢菌素母核72氨基头孢烷酸(72ACA)进行结构修饰,可提高药物的抗菌活性。

早在1966年Woodward[1]就合成了头孢噻吩,近年来国外用3又研制出许多新的头孢菌素抗生素,有头孢三唑(Cefetrizole),头孢西丁(Cefox2 itin),头孢尼特罗(Nitrocefin)和呋烟腙(Furila2 zone)等[2]。

3的文献合成方法主要有三种:(1) Scheme1[2,3]中22氯甲基噻吩很不稳定,不能长时间存放,只能低温保存,密闭时有爆炸的危险, 1,2两步产率低[4],且需用剧毒物质氰化钠;(2) Scheme2[5]要高压操作,条件较苛刻;(3)Scheme 3[6]虽然只有一步反应但原料不易获得且要消耗大量的碘。

本文参考文献[4,6]方法,以噻吩为原料,在碘的催化下与乙酸酐进行Friedel-Crafts 酰基化反应生成22乙酰噻吩(1),1在三氟化硼催化下用四醋酸铅氧化重排生成22噻吩酰甲酯(2),2经水解得3(Scheme4)。

该路线反应条件温和、反应时间短、易操作、总收率高,较之文献报道的方法更为可取,适于规模生产。

1　实验部分1.1　仪器与试剂北京X4数字显微熔点测定仪(温度未校正);美国AV400型核磁共振仪(400MHz,CD2 Cl3);上海ZF22型三用紫外仪;美国B IO2 RADF TS2135型傅立叶红外光谱仪(B Kr压片)。

三氟化硼合乙醚,化学纯;四醋酸铅,参考文献[7]方法自制;其余试剂均为分析纯。

1.2　1的合成在250mL三颈瓶中加入噻吩30.00g(360—493—　合成化学　Chinese Journal of Synthetic Chemistry Ξ收稿日期:2004204205作者简介:李贵杰(1982-)男,汉族,河北馆陶人,河北科技大学在读本科生。

通讯联系人:马吉海(1964-),男,教授,主要从事药物化学和有机合成的教学和科研。

Tel.0310********,E2mail:mz99@tom.com.mmol),醋酸酐72.00g(710mmol)和碘0.27g(1.1 mmol),搅拌均匀后加热回流3.0h,冷却至室温。

反应液倒入60mL水中,搅拌2.0h后用氯仿或二氯甲烷萃取(4×50mL),有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤(2×150mL)(至不再有气泡产生为止),无水MgSO4干燥,旋转蒸发,回收溶剂后减压蒸馏,收集(126～130)℃/8.6×104kPa的馏分得1 39.00g,产率86.7%。

R f=0.48[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶9作展开剂,硅胶板]。

IR:υ= 3091(C=C-H),1662(C=O),1517,1415,1357 (噻吩环)cm-1。

1.3　2的合成在500mL三颈瓶中加入114.50g (120mmol),甲醇30mL(740mmol)和BF3・Et2O 30mL(230mmol),搅拌下再加入含Pb(OAc)4 56.00g(130mmol)的150mL苯溶液,50℃～55℃搅拌7.0h后冷却至室温,加200mL冷水稀释,用苯(4×80mL)萃取,萃取液分别用饱和NaHCO3溶液(160mL),饱和NaCl溶液(200mL)洗涤,无水MgSO4干燥,旋转蒸发,回收溶剂后减压蒸馏,收集(123～126)℃/95kPa的馏分得2粗品15.20g[粗品主要有3种物质,其R f值分别为0.64,0.43和0.21(展开剂同1.2)]。

取粗品2 4.21g做柱色谱分离(石油醚作洗脱液)得纯品23.13g,占总重的74.3%。

IR:υ=3111(C=C-H,弱),1744(C=O),1456,1438,1417(噻吩环), 1228(C-O)cm-1。

1.4　3的合成将2粗品15.00g与2mol・L-1的NaOH溶液60mL混合回流2.5h后冷却至室温,乙醚萃取(2×20mL)以除去部分杂质。

用浓盐酸调节溶液的p H=1～2时析出大部分3后再用乙醚萃取(3×20mL)残余的反应液,萃取液旋转蒸发得3 12.5g,产率91.6%。

3为白色鳞片状晶体,m.p. 64℃～67℃(文献值[3]65℃～67℃)。

IR:υ=3111 (O-H,宽峰),1706(C=O),1440,1422,1400(噻吩环),1241(C-O)cm-1。

1H NMR:δ=10.92(s, 1H,COOH),7.28～7.38(m,1H,α2H),7.00～7. 04(m,2H,β2H),3.95(s,2H,CH2)。

1.5　3的精制(1)用水和乙醇混合溶剂重结晶 将3粗品6.80g与48mL水,4.8mL乙醇混合,加热至60℃后自然冷却到50℃分出水层,水层冷却至室温(有部分油析出),冰浴析出白色片状晶体,过滤得晶体32.1g,固体3(油凝固而成)0.9g,单次产率44.1%,m.p.65℃～67℃。

(2)用石油醚重结晶 将3粗品2.1g于—593—第4期 李贵杰等:22噻吩乙酸的合成　85℃溶于50mL石油醚中,冷却至室温后用冰水浴冷却得片状晶体,过滤得晶体31.1g,产率52.4%。

母液浓缩3次得晶体30.8g,产率38.1%,m.p.65℃～67℃,TLC鉴定为一个点[V(苯)∶V(甲醇)=1∶1作展开剂]。

(3)用水重结晶 3粗品8.2g与82mL水混合(质量比约1∶10),加热到60℃后自然冷却到50℃分出水层,水层冷却至室温(有部分油析出),冰浴(约7℃～8℃)析出白色片状晶体,过滤得晶体32.8g,固体3(油凝固而成)1.2g,单次产率48.7%,m.p.65℃～67℃。

虽然水/乙醇,石油醚,水皆可作3的重结晶溶剂,但选用水较经济。

由于3在冷水和热水中的溶解度相差较大,所以结晶过程中有部分3以油状物析出后变成固体,但大部分以鳞片状晶体析出。

2　结果与讨论2.1　催化剂和反应时间对合成1的影响为了在22位上引入羰基,一般使噻吩过量,而回收的噻吩难以重复使用。

为了降低噻吩的消耗,我们用磷酸-五氧化二磷[8]在93℃～95℃搅拌回流亦可完成此反应,但产率较低(73%)且操作烦琐,用碘作催化剂产率可提高到86.7%,噻吩也能充分反应[n(噻吩)∶n(乙酸酐)∶n (碘)=1.0∶2.0∶0.0031]。

从表1可看出,适当延长反应时间有利于产率的提高表1 反应时间对产率的影响反应时间/h 1.5 2.0 2.5产率/%83.685.186.72.2　反应条件对合成2的影响(1)溶剂的选择选用苯作溶剂是因为Pb(OAc)4在苯中有一定的溶解度,使反应在均相中进行,有利于提高反应速率,缩短反应时间,在实验中发现溶剂的用量对产率无太大影响。

(2)催化剂的选择若用氯化锌则反应太慢,而用氯化铝则反应过于激烈,难以控制,因此选用活性适中的BF3,实验证明,以n(1)∶n[Pb(OAc)4]∶n(BF3・Et2O)=1.0∶1.1∶2.0为宜。

(3)温度对反应的影响n(1)∶n[Pb(OAc)4]∶n(BF3・Et2O)=1.0∶1.1∶2.0,苯作溶剂的实验结果见表2。

由表2可知,反应温度以45℃～55℃为宜。

表2 温度对反应时间和产率的影响温度/℃20～3045～55回流反应时间/h16.07.0 5.0产率/%68.084.470.33　结论以噻吩为原料合成3的最佳工艺条件为:在碘的催化下噻吩与乙酸酐回流2.5h制备1,1在BF3・Et2O催化苯作溶剂的条件下制备2,2在n(1)∶n[Pb(OAc)4]∶n(BF3・Et2O)= 1.0∶1.1∶2.0,反应温度45℃～55℃,反应时间7h的条件下水解制得3。

3用水重结晶得其纯品[m (水)∶m(22噻吩乙酸)=1∶10]。

该路线反应条件温和、易操作、产品收率53.0%,适于规模生产。

参考文献[1]　Woodward R B,Heusler K,G ostell J,et al.The TotalSynthesis of Cephalosporin C1[J].J Am Chem S oc,1966,88:852-853.[2]　Christidis Y ani,Wallejos Jean Claude.Penylacetic andThienylaceticacids[P].US41515970,1985.[3]　苏为科等.医药中间体的制备方法[M].第一册,北京:化学工业出版社,2001:344-346.[4]　徐克勋主编.精细有机化工原料及中间体手册[M].北京:化学工业出版社,2002:4-17.[5]　金维高.医药中间体实用技术手册[M].北京:化学工业出版社,2002:293.[6]　Myrboh B,Ila H.One-step Synthesis of Methl Ar2glacetates form Acetopenones Using Lead(Ⅳ)Acetate[J].Synthesis,1981,(2):126-127.[7]　王葆仁.有机合成反应[M].北京:科学出版社,1981:28.[8]　郑庚修,嵇耀武,黄志新.噻洛芬酸的合成[J].中国医药工业杂志,1991,22(3):97-98.—693—　合成化学 Vol.12,2004。