hematological malignancies
2 肿瘤微环境2 Fra bibliotek瘤微环境2.2 肿瘤微环境特点：
• • • • • 低O 2 pH减低 间质高压 血管高渗透性 炎症反应性
2 肿瘤微环境
2.2.1 缺氧
2 肿瘤微环境
2.2.2 PH减低
生理状态下，正常组织细胞外pH值介于7.2~7.4之间， 然而恶性肿瘤组织细胞外pH介于6.5~6.9之间，说明肿瘤 细胞外微环境普遍存在酸化。
3 研究主要集中方向
3.1.2免疫细胞
1.肿瘤相关吞噬细胞： M1是由干扰素Y(IFN-γ)激活，有促进炎症性的作用（通 过活化NF-κB相关通路），有吞噬和细胞毒作用（可被IL-6、 IL-4、TGF-b1等抑制）可以抑制肿瘤细胞的生长。 M2是由IL-4、IL-13激活，促进组织修复、血管形成、产 生细胞因子抑制机体发挥免疫作用，有利于肿瘤的演进。 2.T细胞： 渗透到肿瘤当中成为了免疫耐受性的调控性T细胞（T regulatory leucocytes (Tregs) ） 一方面可以通过产生IL-10和TGF-B抑制Tc细胞和NK细 胞，另一方面通过结合消耗IL-2抑制其他免疫细胞活化来达 到抑制机体免疫力的目的。
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3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗
近年大量研究发现： 肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生 物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。
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3.2 针对肿瘤微环境的治疗策略
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肿瘤微环境与肿瘤治疗
4 肿瘤微环境研究最新报道
4.1微环境与肿瘤的发生与转移
2 肿瘤微环境
2.1肿瘤微环境（TME），又称肿瘤基质（tumor stroma） 细胞成分由恶性肿瘤细胞和基质细胞组成，后者包括成纤维 细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞 非细胞成分包括细胞外基质和分泌到细胞外的分子。肿瘤微 环境是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成
tumor cells cells
相关链接：</article/55168>
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3.1.3干细胞：
肿瘤干细胞来源： 1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.从血液循环或邻近组织招募。 间质干细胞： 肿瘤的浸润和MSCs的招募有关，但在微环境中它的作 用尚不是很清楚。
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3.1.4血管内皮细胞：
研究发现肿瘤细胞依赖于酸性微环境，癌症的一个标志是癌细胞逃避 细胞凋亡的能力。在肿瘤发生的不同阶段，自噬在某些特定情况下会促 进肿瘤的生存。他们的研究表明，自噬对乳腺癌和胰腺癌细胞株适应低 pH值环境非常重要。据研究人员介绍，他们发现了一个潜在的自噬抑制 剂来治疗肿瘤，该抑制剂不影响在中性PH环境下的细胞。 莫菲特癌症中心以及南佛罗里达大学和韦恩州立大学(Wayne State University)的研究人员已经发现，肿瘤细胞的生存依赖于肿瘤酸性微环 境。他们研究发现酸度对乳腺癌和胰腺癌细胞株的影响自噬在酸性的微 环境的重要性。
小结：
3 研究主要集中方向
当今临床研究过分强 调肿瘤的遗传学，预测标志物 以及肿瘤细胞靶向分子的鉴别， 治疗肿瘤的重点放在了肿瘤细 胞本身，如抑制肿瘤细胞所固 有的黏附和迁移能力，以至于 容易忽略了肿瘤细胞也有其微 环境，但是微环境与肿瘤的发 生和发展密切相关，所以从肿 瘤微环境入手治疗肿瘤也是一 个重要策略。
相关链接:</fudannews/2013/0418/33112.html>
4 肿瘤微环境研究最新报道
PLoS ONE：肿瘤微环境存在抑制三阴性乳腺癌转移的物质 科学家在肿瘤周围组织中发现的一种天然物质可能抑制 三阴乳腺癌转移。发表在PLOS ONE杂志上的一项临床前研 究证实，有抑制肿瘤生长功效的核心蛋白聚糖能诱导三阴性 乳腺癌肿瘤周围组织中一系列肿瘤抑制基因的表达，导致肿 瘤转移受到抑制。 三阴乳腺癌特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR） 及人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性的乳腺癌患者。 托马斯· 杰斐逊大学解剖学和细胞生物学Renato V. Iozzo医 学博士说：这一最新研究发现最终可能有助于三阴乳腺癌的 临床评估和预后判断。
相关链接：/biology/cancer/527529.shtml
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Cancer Cell：改变肿瘤微环境提高抗癌药物作用
2012年4月，冷泉港实验室（CSHL）科学家称：显着改 善癌症对现有的“经典”的化疗药物常见的反应，改变癌细 胞与周围细胞（肿瘤微环境）的相互作用，可以提高抗癌药 物的功效。 他们发现两类肿瘤微环境因子（MMPs和免疫信号分子趋 化因子）选择性被抑制后能使得小鼠乳腺肿瘤对药物更加敏 感。 缺乏编码MMP9基因的基因工程小鼠体内血管通透性好， 肿瘤细胞能更好的响应阿霉素。同样，敲除编码趋化因子受 体（CCR2）的基因能够减少髓细胞募集到肿瘤部位。增加 了阿霉素和另一种常用的化疗药物顺铂的药效。
细胞间有间隙，使肿瘤血管与正常血管的不同，包括形 状异常、出现小孔，另外肿瘤血管内皮细胞运动能力增强， 最后形成有高通透性的血管。 这一变化不利于小分子药物在肿瘤细胞部位积累，很容 易从血管中被清除，但有利于的药物传输系统如纳米颗粒进 入到高通透性的血管中，最后定位到肿瘤细胞处杀死肿瘤细 胞。
3 研究主要集中方向
2 肿瘤微环境
2.2.5 炎症性反应
3 研究主要集中方向
3.1 肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流
从宏观上来讲，个体与社会、器官与机体都 存在“cross talk”（交互对话）。 从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息 的交流。 同样作为机体的异物--肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤 微环境）之间也有着密切的信号交互。
stromal cells solid tumors ECM cytokines extracellular molecules TME chemokines bone marrow stromal cells (BMSCs) endothelial cells monocytes macrophages osteoblasts osteoclasts natural killer (NK) cells various T and B cells immune cells neuroendocrine cells pericytes smoothmuscle cells vascular endothelial cells
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3.1.1 成纤维细胞：
在组织基质中占主要地位，产生不同的胶原和纤维连接 蛋白构成组织基底膜。 通过分泌金属蛋白酶和其它一些蛋白酶参与细胞外基质 的重塑，维持组织整体结构，还可以分泌成纤维细胞生长因 子活化RAS-MAP kinase and PI3 kinase/AKT pathways 途 径来促进细胞增殖和存活。 而肿瘤相关成纤维细胞除了在创伤时表现同正常成纤维 细胞的功能外，最重要的特点是失去了可以返回到活化状 态的前能力或者具备了抗凋亡的能力，继续分泌一些细胞因 子、趋化因子如血小板源性生长因子，促进细胞增殖、侵润 （产生MMPs、基质修饰酶如uPA，可以降解EMC）
相关链接：<http://www.bioask.me/html/3896.html>
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4.2 微环境与肿瘤耐药
对于患实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是不可 避免的也是致命性的。科学家小组发现一种关键性因子促进 这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的 疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。 在这项研究中，论文通信作者Peter S. Nelson博士和同 事们发现一类正常的非癌变细胞---成纤维细胞---位于癌症的 微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受DNA损伤而 促进一系列刺激癌症生长的生长因子产生。 在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构 完整性，而且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键性 作用。这一发现提示着发现一种阻断肿瘤微环境中的这种治 疗反应的方法可能会改善治疗方法的有效性。
相关链接：</biology/cancer/578155.shtml>
4 肿瘤微环境研究最新报道
复旦大学学者找到清除肿瘤发生恶化“微环境”的新机制 历经3年多潜心研究，复旦大学上海医学院生物医学研究 院终于找到肿瘤发生和恶化的“微环境” 新机制 ，该研究有 望为胰腺癌等早期诊断提供可能，4月16日，国际权威杂志 《癌细胞》（Cancer Cell ）以《乳酸脱氢酶A去乙酰化导致 胰腺癌发生》为题，刊发了这一重要成果，引起世界关注。
相关链接 /newsf/2008-9/2008918164658.htm
4 肿瘤微环境研究最新报道
2013年，南开大学生命科学学院陈佺教授课题组发现， 在肿瘤微环境中的巨噬细胞对肿瘤的发生与发展有着重要的 贡献。而在肿瘤中可能只有一小部分具有肿瘤干细胞性质的 肿瘤细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长的能力。 因而，研究组人员把研究重点放在巨噬细胞与肿瘤干细 胞之间的相互影响和交流之上，并且发现，表达CD44分子 的肿瘤干细胞能够影响肿瘤微环境中的巨噬细胞并使其分泌 一种细胞因子OPN（骨桥蛋白），而OPN又能反过来与肿瘤 细胞表面受体分子CD44结合，进而促进肿瘤干细胞的克隆 形成能力。 在针对临床样品的分析结果表明，OPN与CD44分子与 结肠癌患者的愈后生存期有着密切的关系。
相关链接：</biology/cancer/521392.shtml>
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JNCI：肿瘤微环境影响VEGF靶向治疗的应答
系统生物学方法--尤其是计算机模型--有助于 洞察肿瘤血管生成的复杂性。这些模型是对试验研 究的补充，并有助于发展针对肿瘤血管生成的靶向 治疗。 为了找到一个适合的评价模型，来自美国Johns Hopkins大学生物工程系的Stacey D. Finley进行了 相关研究，并将其研究结果发表在JNCI 的在线期刊 上。