基金项目:国家杰出青年科学基金(30725083);教育部创新团队发展计划项目(IRT0702);卫生部公益专项基金(200802027)作者单位:北京大学人民医院血液病研究所,北京100044电子信箱:lpxu_0415@sina.com

继续医学教育专栏造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病的诊治许兰平文章编号:1005-2194(2010)11-1059-02󰀁󰀁中图分类号:R5󰀁󰀁文献标志码:A提要:移植后淋巴细胞增殖性疾病(post󰀁transplantlymphoproliferativedisorders,PTLD)是造血干细胞移植后(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)严重的并发症之一,发病多数与Epstein󰀁Barr病毒感染有关,可以表现为多种形式的临床表现和病理类型。因早期PTLD进展迅速、病死率极高,需要临床医生及时做出诊断。本文就HSCT后PTLD流行病学、发病机制、临床表现及诊治方面的最新进展做一概述。关键词:造血干细胞移植;淋巴细胞增殖性疾病

Diagnosisandmanagementofpost󰀁transplantlymphoproliferativedisorders.󰀁󰀁XULan󰀁ping.InstituteofHematology&DepartmentofPathology,People󰀁Hospital,BeijingUniversity,Beijing100044,ChinaSummary:Post󰀁transplantlymphoproliferativedisorders(PTLD)isoneofthemostpotentiallylife󰀁threaten󰀁ingcomplicationsafterhematopoieticstemcelltransplantation,andismostlyassociatedwithEpstein󰀁Barrvirus(EBV)infection.PTLDmayhaveawiderangeofclinicalmanifestationsandpathologicalclassifications.Therap󰀁idprogressionandhighfatalityofearlyPTLDshouldpromptclinicianstoatimelydiagnosis.Thispaperpresentsareviewofthelatestupdateonepidemiology,pathogenesis,clinicalmanifestations,diagnosisandmanagementofpost󰀁HSCTPTLD.Keywords:hematopoieticstemcelltransplantation;lymphoproliferativedisorders

󰀁󰀁󰀁许兰平,主任医师、副教授,硕士生导师。主要集中于造血干细胞移植的临床及其相关的临床研究。作为副主编编写󰀂血液病治疗问答 ,多次参编教材和专著,发表造血干细胞移植文章数十篇,为中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组成员,北京医师协会血液学分会委员,卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划专家,󰀂白血病!淋巴瘤 󰀂中华老年多器官杂志 杂志编委。移植后淋巴细胞增殖性疾病(post󰀁transplantlympho󰀁proliferativedisorders,PTLD)在造血干细胞移植患者中并非罕见,早期发病的PTLD往往以急性广泛播散性起病,进展迅速,可以在短期内进展为多器官功能衰竭而死亡,所以提高临床医生对本病的认识和诊治水平非常有必要。1󰀁流行病学资料按PTLD发生时间,PTLD可以发生在移植后1年内,也可以发生在移植1年后,以前者危害最大。文献报道,在传统的骨髓移植中PTLD发生率不足1%,当存在高危因素时,发生率可高达15%~25%。Weinstock通过对235个移植中心的资料分析,发现HSCT后第一年PTLD发生的危险因素:(1)非血缘或配型不合的亲源供者移植,(2)体外去T细胞(HSCT),(3)应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗CD3单抗。具备第一个危险因素时,PTLD发生率1%~5%,如果同时具备两个危险因素,PTLD发生率约8%,同时具备3个高危因素,PTLD发生率高达22%。而移植一年以后发生的PTLD仅与慢性GVHD有关。北京大学人民医院报道的PTLD发生率分别为:配型相合移植0󰀂3%(只发生在应用了ATG进行RIC预处理的患者中),非体外去T但是应用了ATG的半相合移植发生比率为3󰀂4%,非血缘移植2󰀂3%。

2󰀁发病机制在造血干细胞移植患者中,免疫功能低下不能清除感染的EBV,感染了EBV的B淋巴细胞转化为瘤性细胞而导致PTLD。绝大多数的PTLD与EB病毒感染有关,80%~90%的患者中体内发现了EBV的早期RNA、潜伏感染膜蛋白和或者EBV󰀁DNA。仅10%~15%起源于T淋巴细胞;大部分PTLD来源于B淋巴细胞。HSCT后PTLD的细胞来源大多为供者。

10592010年11月第30卷第11期󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁中国实用内科杂志3󰀁临床表现PTLD可累及几乎所有的器官系统,包括淋巴造血系统(肝,脾,淋巴结)、中枢神经系统、骨髓、胃肠道和肺脏等。PTLD最常见的症状体征是发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、咽炎及中枢神经系统(CNS)症状等,可表现为伴败血症样综合征的快速恶化的淋巴瘤、或伴发热、扁桃腺肿大和(或)颈部淋巴腺病的单核细胞增多症样疾病,可快速进展为呼吸道梗阻,呼吸衰竭、淋巴细胞广泛弥漫地侵入生命器官使部分患者数天内出现多器官功能衰竭。累及CNS的PTLD预后极差,病情凶险,病程常以天计。发生在移植后1年以后的肿瘤多为更局部和更惰性。4󰀁诊断病理学诊断为确诊本病的关键,2001年WHO标准把PTLD分为4类:(1)早期病变(反应性浆细胞增生,感染性单核细胞增多症样的PTLD);(2)多形性的PTLD;(3)单形性的PLTD,包括B、T细胞淋巴瘤;(4)霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤样PTLD。PTLD患者常见的实验室异常为:白细胞降低伴不典型的淋巴细胞增多和血小板降低;正细胞正色素贫血;便潜血检查阳性,肝肾功能升高,尿酸和LDH升高。对疑似PTLD的患者,影像检查很重要,可根据受累部位进行胸部、腹部、盆腔、中枢神经系统的CT或核磁共振,如肺PTLD的影像可以发现多个结节高密度影,中枢神经系统PTLD可见多个结节灶,消化道PTLD内镜可见大或小溃疡性结节。外周血EBV病毒负荷的检测也可以作为有症状患者的诊断工具之一。PTLD的诊断标准:(1)具有以上所述的高危因素,如HLA不相合的造血干细胞移植、移植物去除T细胞、使用ATG以及其他免疫抑制剂或单克隆抗体;(2)具有发热、肝脾肿大、淋巴结肿大等临床表现或相应的影像学检查结果;(3)病理活检证实病变具有PTLD的特征;(4)定量PCR检测血清中EBV󰀁DNA的含量。其中以病理最为重要。因此,对临床怀疑PTLD的患者应尽早行淋巴结活检以提高诊断率。5󰀁治疗HSCT后早期发生的PTLD预后差,5年存活率只有8%~12󰀂5%。对播散性发病的患者治疗更加困难。(1)减停免疫抑制剂:对于骨髓移植患者因为免疫功能尚未重建,减停免疫抑制剂不足以恢复EBV󰀁CTL,反而可能诱发严重GVHD,并进一步延迟了T细胞介导的免疫反应的恢复,因此,骨髓移植后的PTLD治疗使用该方法疗效欠佳。(2)化疗:传统的用于治疗淋巴瘤的化疗对骨髓移植后的PTLD通常无效,多死于严重毒性。对于晚期发生的PTLD、CHOP或R󰀁CHOP有一定疗效。(3)放疗:小剂量放疗对PTLD患者也有一定疗效。Kang等对3例行骨髓移植的患儿给予了小剂量放疗,总剂量450cGy,在放疗前患儿必须依靠气管插管维持生命,而放疗后分别在第4天和第8天时有2例患儿可以拔除气管插管,恢复自主呼吸。另1例在照射后4个月时复查,已获得临床及组织学完全缓解。在随访中,1例患儿死于肺出血及肺部真菌感染,但在放疗后第15天时照射部位的PTLD病灶显著缩小。另1例患儿的纵隔肿块也呈进行性缩小。这说明小剂量放疗对部分PTLD患者至少可缓解其临床症状,甚至可以产生持久疗效而无明显急性毒副反应。(4)干扰素:1988年Minneapolis研究组首先报道󰀁󰀁IFN和免疫球蛋白联合能有效治疗B细胞性PTLD,使多位患者取得了临床缓解。但其他研究组的结果不尽如人意。(5)单克隆抗体:B细胞靶向的单克隆抗体(抗CD21和抗CD24)多中心临床试验结果显示,19例骨髓移植后PTLD患者,使用上述两种B细胞单抗治疗,在20个月随访中,10例取得完全缓解,6例长期生存。抗CD20单抗在治疗造血干细胞移植后PTLD患者时也取得明显疗效,Kue󰀁hnle等首先用美罗华治疗3例PTLD患者,无病生存期分别为7、8、9个月;随后,法国Milpied报道32例患者中有20例取得了完全缓解,2例取得部分缓解。在高危患者EBV负荷持续升高时,正试图将美罗华作为抢先治疗的首选。(6)供者淋巴细胞输注治疗:过继性T淋巴细胞免疫治疗具有高度特异性和很强的CTL免疫活性。从EBV血清学阳性供者采集的PBMC对确诊的PTLD确实表现出抗肿瘤作用,1994年Papadopoulos等报道了5例经病理证实的PTLD,均为单形性B细胞来源的恶性淋巴瘤,EBV阳性,供者来源。5例患者诊断PTLD后(HSCT+93~140d)接受了原供者大约1∀106/kg的未照射的CD3+T淋巴细胞,均获得了临床和病理的完全疗效。1997年RichardJ.O󰀁Reilly等报道18例患者从血清阳性原供者采集PBMC(2󰀂1~10)∀105/kg输注给去T细胞HSCT后PTLD的患者,16例患者EBV󰀁PTLD的临床和病理完全恢复。北京大学人民医院报道7例半相合HSCT,输注原供者DLI含T淋巴细胞107~108/kg,采用有效的GVHD预防,获得了100%疗效。总之,造血干细胞移植后PTLD起病有两种形式,一种为播散性发病,表现为高热伴淋巴结肿大,正规经验性抗生素治疗无效,用其他原因无法解释和(或)EB病毒血症,病情迅速进展,短期内可导致多器官衰竭,需临床医生早期识别;另一种以局部淋巴结或纵隔肿大起病,病程相对缓和。2010-08-18收稿󰀁本文编辑:张建军

1060ChineseJournalofPracticalInternalMedicine󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁Nov.2010Vo.l30No.11