糖皮质激素抑制肿瘤

细胞增殖和抗凋亡

的作用

及其机制

第二

军医

大学

基础部病理生理教

研室卢建

糖皮质激素󰀁󰀁󰀁󰀂

糖皮质激素受体󰀁󰀁󰀁󰀂

能够抑制体内多种

细胞的增

殖,

近

年来还发

现

󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂

在多种肿瘤

细胞中

能抗放疗或者化疗药物诱发的细胞凋

亡本

文结合我们自身的工

作

综述

了󰀁󰀂

󰀁󰀁󰀂抑制

细胞增殖和

抗凋

亡的作用及其机制

这

方面的研究

不仅有助于

更全

面深入

地了

解󰀁󰀁

的生理和

药理作

用以及副作

用产生

的机制,

还

有助于

临床合理

用药

一、󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂

抑制

细胞增殖和抗

凋亡的作用

糖皮质激素󰀁󰀁󰀂

󰀁

对细胞

的增殖和凋亡具

有重要

的调

节作用

这些

作用具

有细胞

特异性

很早就发现󰀁󰀂

能够抑制胸腺细

胞淋巴

细胞和白血

病细胞的增殖并能诱导这些细

胞凋亡

因

此󰀁󰀂被临床广泛用于

抗炎,

治

疗自身免疫性疾病和淋巴细

胞性

白血病和

淋巴瘤此

外,󰀁󰀂

还

能抑制成纤维细胞

成骨细胞的增殖这是

临床长

时间应用󰀁󰀂

后导致皮

肤萎缩伤口

难愈

合,

骨质疏松甚至

股骨头坏死󰀁

如在󰀁󰀂󰀁󰀂治

疗中出现

的情况

󰀁

的重要原因近

些年来越来

越多的报告显示󰀁󰀂还

能抑制上

皮细胞󰀁

如胃上

皮细胞󰀁及多种上皮来源的肿瘤细胞󰀁

如肺癌

细

胞

乳腺癌卵巢癌前列腺癌等󰀁

的增殖,

因

此在肿瘤的发生

发展

中也

发挥重要

作用

仁󰀁

一󰀁

〕

近年来越来越多的体内和

体外研究证实󰀁󰀂

能保护细胞免受有害刺激如缺氧缺血󰀁

再灌

󰀁󰀂󰀁

一󰀁

等诱

导的细胞凋亡

不仅如此,

还在多种体外培养

的肿瘤细胞如乳腺癌细胞

胰腺

癌细

胞肺癌细胞

前

列腺癌细胞以

及神经

纤维肉瘤细胞等肿瘤细胞中发现地

塞米松󰀁󰀁

。󰀁󰀁

一

种人工合

成的󰀁󰀂

能明

显

抑制由于

放射线抗癌药顺

铂卡铂紫三

醇等诱导

的细

胞凋

亡

「󰀁

一󰀁

」已

知地

塞米松除了

被用于

治疗淋巴

细胞性

白血

病和

淋巴

瘤外也被临床广泛

用于其

他恶

性肿瘤的治

疗特别是

在化疗药使

用过程中常用地

塞米松来防止

化疗药引起的毒副作

用,

如恶心呕吐组

织水肿和

炎症反应等,

这些

发现

强烈

提示

我们󰀁󰀂对肿瘤作用的复杂性,

以

及进一步研

究重

新

认识和

评价󰀁󰀁󰀂在肿瘤治疗中的作用的必要性

二、󰀁󰀂

󰀁󰀁󰀂通过调节基因表达发挥抑制

细胞增殖

和抗

凋亡作

用

糖皮质激素受体󰀁󰀁󰀂󰀁

属于核受体家族成员,

是调

节机体生长发育以及

维持机体稳态的

重要的激素,󰀁󰀂分布于全身各组

织器官

,

作为转录调

节因

子,󰀁󰀁

主

要通

过调节基因

表达

介导󰀁󰀂

的作用󰀁󰀁

促进

或抑制

基因

表达的作用可

以发生在转

录和转

录后水平,

但是目前了

解比较多的是󰀁󰀁

介导的转录调

节

󰀁一

󰀁󰀁󰀂󰀁󰀂

调节

基因转

录的

机制

迄今对󰀁󰀂调

节基因

转

录的过

程已

有较深入

的研

究,

己证

明没

有与配

体结合时󰀁󰀂主

要存

在于

胞浆󰀁󰀂

与󰀁󰀂

结合可以

导致其激活

,

激活的󰀁󰀂

转入核内

通过以下

方式

调节基因

转

录󰀁

󰀁

通过蛋白质

一󰀁󰀁󰀂相

互作用直

接调节靶

基因转

录配体结合的󰀁󰀂在核内与靶基因启

动子

中具

有增强子

作用

的糖皮质激素反

应元件󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂 󰀂󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂󰀁󰀂󰀂󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁

结合

在该部位募集转录

辅因

子󰀁

如共激活因子󰀁

,

对组

蛋白进行部位特异性的修饰,

使染色

质从紧密

的抑制

状态转为疏散的

易于

转录的激活状态之后,

核

受体与󰀁

󰀁󰀂聚合酶󰀁

以及通

用转录因

子󰀁󰀁󰀂

󰀁󰀂相互作用

直接促进基因

的转录󰀁󰀁󰀁

,󰀁󰀁

」󰀁

或

者通过

与负性

的󰀁󰀂󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁

结合

取代该部位原有的转录因

子抑制靶基因

的转录「󰀁󰀂

」

󰀁

通过蛋白质一

蛋白质之间的相互作

用间接调节靶

基因转

录󰀁󰀂可在转录水平

与其他

转录因子相互

作用调

节启动子中不含󰀁󰀁󰀂

的基因

表达

这

种方式不

需要󰀁󰀂

与󰀁󰀁󰀂

结合

相

互

作用的结果以

抑制基因

表达

为主,

其确切机

制还不

很清楚有可

能与不同

转录因子之

间竞

争数量有限

的共激活因子

有关已知

󰀁󰀂与󰀁󰀁

一󰀁󰀁󰀂

一󰀁󰀁

等转录因

子之间的相互

作用是󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁

抗炎作用的重

要机制之一此

外󰀁󰀂与转录因

子󰀁󰀂

一󰀁󰀁󰀂

一󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂

等的相

互作用

在

󰀁󰀂

󰀁󰀁󰀁

对细胞

增殖和凋亡调

控中亦

具有重要作用「工󰀁󰀁󰀁

〕己

证明

转录因

子󰀁󰀂

一󰀁󰀁

的靶基因

工󰀁

一󰀁

对激素非依赖性的前列腺癌󰀁󰀁󰀂󰀁󰀂󰀁

细胞具有明显

增殖促进

作用󰀁󰀂󰀁

能抑制󰀁󰀂󰀁󰀂细

胞的

增殖国

外及我们的

工作都表明󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂通过抑

制󰀁󰀂

一󰀁󰀁

的

转录活

性和工󰀁一󰀁

的表达是

󰀁󰀂

抑制󰀁󰀂󰀁󰀂细

胞增殖的重要

机制之一「󰀁󰀂

〕

󰀁二󰀁

介导󰀁󰀂

󰀁󰀁󰀂对细胞增殖和凋亡

调控作

用的靶

基因

󰀁󰀁󰀂󰀁

󰀁󰀂󰀁󰀂󰀁󰀂

等

【󰀁󰀁󰀂认

为

在人类基因组

可表达

的基因

中,

有󰀁󰀂󰀁

的

表达受󰀁󰀁

的影响

但迄

今为止

我们对

介导󰀁󰀂

作用的

靶基因

的了

解主要

集中在与󰀁󰀂

代谢和

免疫调

节以及

抗炎作

用等方

面对󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂

调

节细胞

增殖分化和凋亡

的靶基因

所知不

多寻找这些

靶基因,

并研

究其与󰀁󰀂功能

的关

系,

才能更全

面地阐明󰀁󰀂的

作用

机制

已证

实󰀁󰀂

󰀁󰀁󰀂的

增殖

抑制作用是

通过对细胞周

期󰀁

如󰀁󰀂

期󰀁

的阻

滞实现

的,

并发现󰀁󰀂

抑制细胞

增殖的

作用

与其影

响细

胞周

期调

节性蛋白

的表

达有关如下调

细胞周

期蛋白

󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂

和󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁

以及上调󰀁󰀁󰀂

抑制剂󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀂

和󰀁󰀁󰀂

等󰀁󰀁󰀂󰀁󰀁󰀁󰀂

」

󰀁󰀁

󰀁󰀁󰀁

也可以通

过调

节凋亡

相关蛋白的表达

发挥抗凋亡

作用,

如有报道󰀁󰀂可以

抑制凋亡