华北煤炭医学院学报２０１０年月第１２卷第５期Ｊ　Ｎｏｒｔｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１０　Ｓｅｐｔ，１２（５）　雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展　徐威业　曹凤宏　景中民　荆　文　李晓强　（华北煤炭医学院附属医院泌尿外科河北唐山０６３０００）　［关键词］前列腺癌雄激素受体通道　［中图分类号］Ｒ　７３７．２５［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００８—６６３３（２０１０）０５－６３５—０３　前列腺癌（ＰＣＡ）是男性泌尿生殖系统的常见肿瘤，其发病　率不但在欧美国家高居首位，而且在中国的发病率也呈显著上　升趋势。早期，激素依赖性前列腺癌（ＨＤＰＣ）可以通过内分泌　治疗达到缩小瘤体、降低血前列腺特异性抗原（ＰＳＡ）的目的，但　在治疗ｌ２—１８个月后，８０％前列腺癌患者逐渐演化为激素非依　赖性前列腺癌（ＡＩＰＣ），导致患者最终死于激素不敏感细胞的广　泛转移。雄激素受体（ＡＲ）是雄激素代谢和发挥作用过程中的　中心环节之一，现就目前国内外对非雄激素依赖型前列腺癌雄　激素受体及其相关通道在前列腺癌诊治中的研究进展做一综　述。　１雄激素受体的途径　ＡＲ在ＡＩＰＣ发展过程中的作用由Ｍｏｈｌｅｒ首先提出。研究　表明ＡＲ对难治性前列腺癌细胞增殖及分化是必不可少的，即　使是在雄激素缺乏的情况下。最近的一系列研究显示在ＡＩＰＣ　的发展中，机制尚不十分清楚，但雄激素受体起了十分重要的作　用　］。雄激素受体的途径具体分为以下４种方式。　１．１雄激素受体基因的扩增前列腺癌在低雄激素的环境下　仍可增殖发展，其原因之一与ＡＲ基因的扩增有关。约３０％的　前列腺癌患者去势治疗前的标本检测ＡＲ基因无扩增，但去势　后前列腺癌中即发现有ＡＲ基因扩增。认为该类患者去势治疗　后前列腺癌细胞可能进行克隆性选择，ＡＲ基因扩增的细胞增殖　形成病灶。最近的研究表明ＡＲ在第６５０位丝氨酸处发生磷酸　化，而这些磷酸化恰恰发生在ＡＲ进入细胞核并且和ＤＮＡ结合　之后，导致了ＡＲ转录的增加　。ＡＲ表达及转录水平的升高，　使ＡＲ对低水平的雄激素的敏感性增强，ＰＣＡ细胞失去对正常　生长的调控，极低浓度雄激素环境下仍能无限制的增殖，这可能　是ＡＩＰＣ产生的重要机制之一＿３　Ｊ。雄激素非依赖型前列腺癌　中，ＡＲ基因启动子区域异常高甲基化在ＡＲ表达中起关键作　用，而ＡＲ表达丧失可导致激素非依赖型前列腺癌的发生　。　最近一项国内研究表明大多数国人ＡＩＰＣ均高表达ＡＲ，ＡＲ的异　常表达可能在前列腺癌的进展中发挥重要的作用。越来越多的　研究表明，ＡＩＰＣ的ＡＲ表达是增强的，表明ＡＲ可能在Ａ１ＰＣ细　胞的增殖中扮演重要的角色。以上均说明雄激素受体蛋白的表　达在ＡＩＰＣ细胞的增殖分化过程中发挥重要作用，这也为临床激　素非依赖性前列腺癌二线内分泌治疗提供了理论依据。　１．２　ＡＲ基因的点突变雄激素受体的结构主要由３部分构　成，即ＤＮＡ的结合（ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、Ｃ端的配体结合　区（１ｉｇａｎｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）和Ｎ端的调节区。正常情况下，　雄激素受体只特异性地与睾酮或双氢睾酮结合发挥作用（双氢　【作者简介】徐威业（１９８２一），男，硕士研究生。主要研究方向：前列腺　癌诊断及治疗。　审校者。　睾酮与ＡＲ的亲和力比睾酮大５倍），但一旦发生ＡＲ基因编码　受体一配体结合区的突变，其特异性降低，能与一些类固醇激素　结合而起作用。关于前列腺癌ＡＲ基因点突变的发生率，各家　报道的不一。最近的研究显示，在转移性前列腺癌灶中ＡＲ基　因的点突变率高，去势治疗后的肿瘤ＡＲ基因的突变率增高，并　且点突变的ＡＲ基因仍有功能。突变后的ＡＲ可与孕激素、雌　激素、抗雄激素药物及雄激素代谢产物等相结合而产生激活作　用　Ｊ，这种ＡＲ基因的突变解释了临床上“撤药综合征”现象。　武国军等的研究表明雄激素受体突变体（Ｔ８７７Ａ）在转染后明显　促进了前列腺癌细胞株ＬＮＣＡＰ及ＰＣ一３细胞的增殖。并且表　明了雄激素受体突变体（Ｔ８７７Ａ）可能为前列腺癌病程的进展提　供了选择性的细胞生长的效应　。最近临床研究发现接受长期　氟他胺治疗的患者ＡＲ有较高的突变率，进而发展为ＡＩＰＣ。　１．３雄激素受体与配体结合时的共同调节因子ＡＲ共调节因　子是与ＡＲ转录激活功能相关的蛋白质因子，对ＡＲ介导的转录　发挥辅助激活、辅助抑制或双重作用。根据其对ＡＲ转录效应　的不同影响和作用，可分为共激活因子、共抑制因子和双重作用　因子等３类。共调节因子本身不与ＤＮＡ直接结合，不直接提高　ＡＲ表达或增加ＡＲ进入细胞核的数量，而是通过其Ｃ端功能区　与ＡＲ发生蛋白一蛋白间相互作用，改变ＡＲ在转录激活中对配　体浓度的最低需求，使ＡＲ介导的转录活性大幅度改变。其中，　当ＡＲ与共激活因子作用时，可导致ＡＲ的异常活化，ＡＲ转录活　性大幅度上升，从而改变ＡＲ转录激活的能力，是ＡＲ达到最大　转录效应必不可少的条件。当ＡＲ与共抑制因子结合时，则起　相反作用，导致ＡＲ转录活性的下降。研究证明过度表达ＡＲ共　激活因子，可导致前列腺癌细胞发生雄激素非依赖性生长　。　１．４直接激活雄激素受体　Ｊ　ＡＩＰＣ的发生与ＡＲ的过度表达　有关已得到证明，而ＡＲ的过度表达与不同的生长因子及细胞　因子激发有关已在ＡＩＰＣ细胞中得到证明，这些因子包括表皮生　长因子（ＥＧＦ）、胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ一１）、角质细胞生长　因子（ＫＧＦ）和白介素一６（ＩＬ一６）等。目前研究认为与肿瘤细胞　生长的相关通道如下：　１．４．１　ＭＡＰＫ信号传导通路。ＭＡＰＫ是一丝氨酸／苏氨酸蛋白　激酶，位于胞质内，是多种生长因子信号通路中的核心蛋白。在　前列腺癌的研究中发现，一些生长因子如ＥＧＦ、ＩＧＦ１或ＩＧＦ２、　ＫＧＦ等通过旁分泌或自分泌作用刺激癌细胞增殖，可能是直接　激活ＡＲ或通过ＭＡＰＫ途径激活ＡＲ而发挥作用。研究表明，多　数生长因子信号传导都是经过一系列酪氨酸磷酸化过程实现　的，在这个过程中，有丝分裂激活蛋白激酶（ＭＡＰＫ）磷酸化激活　显得尤为重要，这些生长因子通过旁路反常激活ＡＲ可能为雄　激素非依赖细胞提供了逃避正常生长调控的途径，可能是激素　治疗失败的又一个原因　。　１．４．２　ＡＫＴ信号传导通路。ＡＫＴ是一种癌基因，编码一种　５６ｋＤ的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，该激酶是一些生长因子受体　信号通路中的核心蛋白。ＡＫＴ促进细胞生长、增殖主要是通过　磷脂酰肌醇一３激酶途径来实现。在前列腺癌的研究中，

ＡＫＴ　・６３６・　华北煤炭医学院学报２０１０年月第１２卷第５期Ｊ　Ｎｏａｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１０　Ｓｅｐｔ，１２（５）　信号通路的异常主要与前列腺癌中的癌基因ＨＥＲ一２／ｎｅｕ的激　活和抑癌基因ＰＴＥＮ的失活有关。　１．４．３　ＨＥＲ一２／ｎｅｕ基因。它是ＥＧＦＲ的家族中的一员，一种　跨膜糖蛋白，包含有膜外配体结合区和膜内的酪氨酸激酶活性　区。其主要在人胚胎发育中表达，而成年人组织中表达微量。　体外的研究发现，ＨＥＲ一２／ｎｅｕ蛋白可使雄激素依赖的前列腺癌　细胞转化为Ａ／ＰＣ，但其转化时需要ＡＲ的参与，其激活后通过　Ｐ１３Ｋ—ＡＫＴ途径激活ＡＫＴ或通过ＭＡＰＫ途径激活ＡＲ。瘦素　体外研究有明显的促肿瘤细胞增殖作用，最近体外研究瘦素作　用于前列腺癌细胞的实验结果显示其作用机制是通过对ＪＡＫ２／　ＳＴＡＴ３和ＭＡＰＫ等通道的激活ＡＲ，并转活ＨＥＲ２，从而发挥其　促细胞增殖的作用［９Ｊ。Ｓｉｒｏｔｎａｋ等　叫研究证明应用表皮生长因　子受体酪氨酸激酶抑制剂ＺＤ１８３９能够显著抑制ＡＩＰＣ细胞的　生长，这些研究成果为ＡＩＰＣ的治疗提供了新的途径。　２针对雄激素受体的最新治疗药物　２．１抗雄激素治疗药物最近抗雄激素治疗的药物研究方面　取得了突破性进展，最新研究中的抗雄激素治疗药物有ＭＤＶ一　３１００及ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ（阿比特龙），它们在Ｉ期及ＩＩ期临床试验中　表现出强大的抗肿瘤活性。　２．１．１　ＭＤＶ一３１００。ＭＤＶ一３１００是一种小分子ＡＲ拮抗剂，可　阻断ＡＲ的核转位及其与ＤＮＡ的结合，不会产生任何激动效应　而导致ＡＲ的过表达。初步的Ｉ期临床试验已发现其对多西紫　杉醇治疗后（ＣＲＰＣ）患者仍有可观的疗效，可使ＰＳＡ大幅降低　并使患者病情在影像学上有显著改善　。在这项研究中，接受　一线化疗无效者，约有６２％的患者经治疗后ＰＳＡ水平下降大于　５０％，其中３６％的患者临床症状得以改善或部分改善，４４％的患　者病情趋于稳定，表现为瘤体体积的缩小或不再继续增大。在　已经接受过多烯紫杉醇治疗无效的患者的临床试验中，约有　５ｌ％的患者经治疗后ＰＳＡ下降水平大于５０％，其中１４％的患者　临床症状部分得以改善。第１及第１Ｉ期临床试验已经显现出　ＭＤＶ３１００强大的抗肿瘤活性，可观的临床疗效，较少的副作用，　及良好的耐受性。３期临床试验将进一步展开，为临床ＡＩＰＣ的　治疗带来了新的曙光。　２．１．２　Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ（阿比特龙）。Ａｂｌｒａｔｅｒｏｎｅ是一种口服的细胞　色素氧化酶Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）ｃ１７抑制剂，通过抑制雄激素合成中　的关键酶一ＣＹＰ４５０ｃ１７而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其　他部位的雄激素都有抑制作用，从而降低了肾上腺源性及肿瘤　组织内分泌细胞来源的雄激素水平。第一项开放的Ⅱ期临床研　究显示，经阿比特龙治疗２个月后，６１％的ＣＲＰＣ患者其ＰＳＡ水　平可降低５０％以上，有些患者的肿瘤还发生了缩小（部分缓　解）。患者能很好地耐受阿比特龙，未出现肾上腺皮质功能不全　的证据，而预期出现的盐皮质激素过量相关性毒性（包括低血　钾、高血压和下肢水肿），经盐皮质激素受体拮抗剂治疗控制良　好。所有患者的循环睾酮水平在阿比特龙治疗前处于去势范围　内（＜５０　ｎ　ｄＬ），治疗后则很快降至检测不到水平（＜１ｎｇ／扎），　循环肿瘤细胞数量亦降低。第二项正在进行中的Ⅱ期临床研究　显示，对于曾经接受过多西他赛治疗且疗效欠佳的ＣＲＰＣ患者，　阿比特龙亦能使６５％的患者ＰＳＡ水平下降５０％以上。该研究　目前共人组了１７例对黄体生成素释放激素（ＬＨＲＨ）激动剂、抗　雄激素药物、己烯雌酚和多西他赛耐药的ＣＲＰＣ患者。这些患　者接受阿比特龙１０００　ｍ　ｄ治疗。治疗期间所有疾病进展的患　者都给予阿比特龙与皮质类固醇联合治疗。结果显示，１１例患　者（６５％）ＰＳＡ水平下降＞５０％，预期不良反应包括易逆转的低　血钾、高血压和下肢水肿。通过增加皮质类固醇剂量，缓解了１　例患者存在的重度疲劳症状，所有患者目前仍在研究当　中　１０，１１］。　２．２　ＡＲ激活相关通道阻断剂　目前ＡＩＰＣ的治疗研究不仅集　中在抗雄激素受体及抑制男性激索的产生方面，而且最新的研　究涉及到进一步阻断对雄激素受体有激活作用的相关通道，并　取得了～些令人可喜的成果。目前尚处于研究之中的与下调雄　激素受体通道活性有关的的因索包括ＨＳＰ一９０、ＨＤＡＣｓ、ｍＴＯＲ。　２．２．１　ＨＰＳ一９０。ＨＰＳ一９０是一种在细胞内广泛表达的一组蛋　白质，它们在细胞的构成、维持细胞稳定性、细胞功能的实现及　细胞组成的定位等方面有重要作用，在前列腺癌研究中，抑制　ＨＰＳ一９０的表达可下调ＡＲ的活性　。有三种ＨＰＳ一９０抑制　剂已应用于ＡＩＰＣ治疗方面研究，它们分别是；１７一ＡＡＧ，１７～　ＤＭＡＧ和ＩＰＩ一５０４。已经初步显现出临床疗效，尚处于进一步　实验研究之中。　２．２．２　ＨＤＡＣｓ。ＨＤＡＣｓ可以抑制组蛋白脱乙酰化酶使肿瘤抑　制基因失活从而促进肿瘤进展，这些酶的抑制将恢复细胞正常　的生长调控。ＨＤＡＣｓ已成为在研究难治性前列腺癌治疗策略　中的新靶点。研究发现，ＨＤＡＣｓ的抑制，使肿瘤细胞ＤＮＡ双链　结构更容易破坏【１３　３。ＨＤＡＣｓ的抑制剂：ＭＧＣＤＯ１０３，ＣＨＲ～　３９９６及ＭＳ一２７５已经用于实体肿瘤的研究，其中包括前列腺　癌，随机的临床试验正在研究之中。　２．２．３　ｍＴＯＲ：前列腺癌患者中约有３０％～５０％的患者ＰＩ３Ｋ／　Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通道的活性是明显增高的。研究证明ＰＩ３Ｋ／Ａｋ　ｍＴＯＲ通道活性在良性前列腺病变与恶性病变之间有明显差　异，且其活性的高低与前列腺癌分级与分期密切相关¨　。该通　道在缺乏雄激素的情况下可以激活ＡＲ。该通道的抑制剂在与　抗雄药物治疗及抗雄激素受体药物联合应用于前列腺癌的治疗　中显现出明显的协同效应。ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素、依维莫司、　ＣＣＩ一７７９及ＡＰ２３５７３在实体瘤治疗过程中已取得了乐观的疗　效。　ＡＩＰＣ的发生机制方面已经取得了重要进展　但有些机制尚　未完全明了，尚处于研究阶段，需进一步研究证实。ＡＲ在ＡＩＰＣ　的发生、进展过程中扮演着重要角色，还有抑癌基因失活，自身　肿瘤细胞内分泌机制等研究在ＡＩＰＣ的理论研究领域取得了突　破性进展，为临床ＡＩＰＣ的治疗开创了更为广阔的治疗空间。　参考文献　［１］Ｃｈｅｎ　ＣＤ，Ｗｅｌｓｂｉｅ　ＤＳ，Ｔｒａｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｒｅ—　ｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ａｎｔｉａｎｄｍｇｅｎ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００４，１０（１）：３３　［２］　Ｇｉｏｅｌｉ　Ｄ，Ｂｌａｃｋ　ＢＥ，Ｇｏｒｄｏｎ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｒｅｓｓ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ａｎｄ　１０一ｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｅｎｄｏｃｆｉｎｏｌ，２００６，２Ｏ：５０３　［３］　甘道举，江　军．雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌的表达　［Ｊｊ．现代泌尿外科杂志，２００６，２１（４）：２７９　［４］　崔林，关志忱．前列腺癌向激素非依赖型转化时激素受体基因甲　基化的作用［Ｊ］．中华泌尿外科杂志，２００６，２７（ｓ１）：６７　［５］武国军，李晓武，王禾，等．雄激素受体突变体Ｔ８７７Ａ的促细胞　增殖效应［Ｊ］．西安交通大学学报（医学版），２００４，２５（３）：２２３　［６］Ｙａｎｇ　Ｗ　Ｍ，Ｙａｏ　Ｙ　ｋ，Ｓｕｎ　Ｊ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｌｉｏｎ　ｏｆ　ｃＤＮＡｓ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ａｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｇｅｎｅ　ｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．Ｂｉｄ　Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２：２８００１　［７］　Ａｔｔａｒ　ＲＭ，Ｔａｋｉｍｏｔｏ　ＣＨ，Ｇｏｔｔｍｘｔｉｓ　ＭＭ．Ｃａｓｔｍｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ：ｌｏｃｋｉｎｇ　ｕｐ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｅｓｃａｐｅ　ｒｏｕｔｅｓ【Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００９，１５：３２５１