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细胞因子与前列腺炎

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[摘要]　前列腺炎的病因和发病机制尚未十分明确,近年来多数研究表明其与细胞免疫密切相关。文中对各种免疫活性细胞因子的来源、分子结构、生物学活性及其在前列腺炎发病机制中所起的作用作了综合评述。[关键词]　前列腺炎;　细胞因子[中图分类号]　R697+.33 [文献标识码]　A [文章编号]　1009-8968(2004)03-0309-03

慢性非细菌性前列腺炎(CAP)/慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)是一组以骨盆或会阴疼痛,排尿不适症状、性功能障碍而无细菌感染为特征的常见疾病,占临床前列腺炎病例的90%～95%,对健康状况和生活质量的影响甚大。然而,目前对其病因、发病机制还了解的很少。有证据显示免疫系统在其中起重要作用[1]。细胞因子代表一组由免疫细胞产生的重要的调节蛋白,起控制炎症和组织修复功能的作用。根据它们在感染和炎症中的作用,可以分成三类:前炎症细胞因子,抗炎症细胞因子和调节生长的细胞因子[2]。本文就细胞因子及其相关因子在前列腺炎中的研究进展作一综述。1　前炎症细胞因子前炎症细胞因子是启动抗菌炎症反应的关键因子,包括白介素(IL)-l,白介素(IL)-8,肿瘤坏死因子(TNF)2a等[3]。111　IL-1IL-1是一种主要由单核吞噬细胞产生的多肽。根据生物学活性的不同,分为两种多肽类型,IL-1α和IL-1β。循环中发现的IL-1活性大都是IL-1β[3]。IL-1β是一种旁分泌型细胞因子,因为其在炎症和组织修复中的重要性,因而可能在前列腺炎的发展中起重要作用。在前列腺炎发生发展中,IL-1β介导一系列免疫炎症反应:①促使血管细胞和内皮细胞表达粘附分子如E选择素、细胞间粘附分子(ICAM)-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1等,导致单核细胞、T淋巴细胞和多形核白细胞从血管渗出,侵入前列腺组织;②诱导巨噬细胞和内皮细胞合成IL-8家族的低分子量炎性细胞因子,进一步活化白细胞;⑧通过诱导炎症细胞和内皮细胞、成纤维细胞等分泌细胞因子而使炎症级联反应扩大;④诱导Ⅱ型磷脂酶A2和环氧化酶-2的基因表达,一旦被触发,环氧化酶-2的产生迅速增多。从而使细胞产生大量的前列腺素E2,引起许多生物学效应[4]。在无白细胞浸润的前列腺炎中,前列腺上皮细胞、前列腺基质细胞可能成为IL-1β重要的局部来源。Nadler等[4]发现前列腺炎患者腺液中前炎症细胞因子水平的升高,其中IL-1β在90%的炎症性CPPS和无症状炎症性前列腺炎患者中可以检测到。而在对照组或良性前列腺增生患者及非炎症性CPPS中难以检测到。112　TNF-αTNF主要来源于活化的单核吞噬细胞,抗原激活的T细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞也分泌TNF,在感染和炎症中起明显的作用。在前列腺局部,TNF-α可以激活中性粒细胞和单核巨噬细胞,刺激它们合成IL-1、IL-6、IL

-8和TNF,促进炎症反应。在许多由感染引起的慢性骨盆疼痛综合征(CPPS)病例中,TNF-α可能在随后的宿主防御中起重要作用,发挥抗感染效应。在CPPS和无症状炎症性前列腺炎患者前列腺液中发现高水平的TNF-α。可能是宿主对感染因素的一种应答。在Nadler等[4]的研究中,TNF-α在炎症性CPPS和无症状炎症性前列腺炎组中的水平是最高的。Alexander等[5]同样发现前炎症细胞因子TNF-α和IL-1β在前列腺炎患者精浆中水平升高,

且与慢性前列腺炎和CPPS有明显的相关性。1.3　1L-8和ENA-78IL-8和上皮中性粒细胞激活肽-78(ENA-78)同属

于低分子量炎症细胞趋化因子IL-8超家族的a亚家族,

又称CXC亚家族。该家族成员的主要结构特征是蛋白分子序列内的半胱氨酸残基,两个半胱氨酸残基间可以是任一氨基酸。IL-8和ENA-78由单核细胞,巨噬细胞,纤维母细胞,内皮细胞和多种上皮细胞产生,它们最主要的特点是帮助募集中性粒细胞和单核细胞进入炎症部位和调节白细胞粘附分子的表达,对于上述细胞离开血液循环并渗透入组织是必需的[6～7]。因而,趋化性细胞因子产生和释放的增多对于募集白细胞以应对损伤或感染是一种重要的机制。前列腺组织局部的中性粒细胞增多进一步引起组织炎症和损伤。Hochreiter等[8]研究发现前列腺液每高倍镜视野白细胞数在10个以上的患者较白细胞数在10个以下患者的IL-8和ENA-78水平高,两种细胞因子都与前列腺液中的白细胞计数呈正相关,而与诊断及分类无关。

2　抗炎症细胞因子抗炎症细胞因子是一系列对抗前炎症细胞因子应答的免疫调节分子,主要的抗炎症细胞因子包括IL-1受体拮抗剂(IL-1ra),IL-4,6,10,11,13。IL-1、TNF和IL-18

的特异细胞因子受体也可以作为前炎症细胞因子抑制剂[9]。2.1　IL-1raIL-1ra是一种由152个氨基酸残基组成的蛋白质,是IL-1家族成员IL-1α和II-1β特异的抑制剂。IL-1ra通过竞争性抑制IL-1受体水平而阻滞IL-1

β作用的发

挥。抗炎症细胞因子IL-4,IL-6,IL-10和IL-13刺激IL-1ra的合成,抑制IL-1β的合成

[7]。NishimuraT等[10]

研究的前列腺炎患者前列腺液中的IL-1rα和IL-1

β水平

的变化,得出IL-1ra和IL-1β之间的失衡似乎不是导致前列腺炎迁延的原因。因此,IL-1ra在前列腺炎中的作用还需要进一步深入地研究。2.2　IL-10IL-10是人类免疫应答中已发现的最重要的抗炎症因子。IL-10是一种35kDa的蛋白,主要由单核巨噬细胞,T和B淋巴细胞产生[11]。它是一种多效应的细胞因子,作用于不同细胞上可以出现免疫抑制、免疫刺激和抗炎效应。在炎症过程中,IL-10被认为是单核吞噬细胞功能的强抑制剂。在人类,它抑制单核吞噬细胞,多形核白细胞和嗜酸性粒细胞产生前炎症因子,如TNF-α,IL-1,

IL-6和IL-8,以及下调巨噬细胞产生的炎症介质一氧化氮。[11]因而,IL-10被认为是一种强有力的抗炎症因子,

它下调T1淋巴细胞产生的IFN2γ,IL-2和TNF-α,另外,

还抑制细胞介导的迟发型超敏反应和抑制T细胞的增殖[12]。Miller等[2]研究了精液中的IL-10水平,发现在CPPS患者中IFN-γ和IL-10的检出率明显增高。在前列腺炎患者中,初始的IL-10水平不能抑制通过前炎症介质IFN-γ和IL-2诱导的炎症过程,最终不断表达的前炎症因子导致了前列腺组织损伤。Miller等[2]还发现急性前炎症因子IL-8和抗炎症因子IL-10之间存在一种相反的关系,IL-8水平升高时,IL-10的水平下降。而且精液中IL-10水平增高与慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征患者疼痛的增加相关联,有文献报导通过配偶的支持,对慢性疼痛的缓解有帮助[13～14]。配偶支持增加似乎可以降低IL-10的水平。最终可能通过配偶支持的干预而改变患者疼痛的严重性[2]。

3　相关的因子3.1　前列腺素E2(PGE2)前列腺素(PG)是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。它几乎在人体各组织的细胞膜内均可合成。精液中的PG主要来自精囊。按其结构,前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的PG具有不同的功能。PG主要在局部产生和释放,对产生PG的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。前列腺素在炎症,痛觉和慢性炎症疾

病中的作用已经被广泛的认识。PGE2是环氧化酶(COX)促进花生四烯酸代谢形成的产物。环氧化酶包括两种亚型,COX-1和COX-2。COX-2是通过氧化应激,炎症生长因子[15],诱癌因素[16]等诱导的。COX-2被认为是前炎症酶,其特异性的抑制剂被用于抗炎和镇痛以治疗不同的疾病,包括CPPS。Bauer和Bach[17]已经报导了在前列腺炎患者的前列腺液中有较高的PGE2的浓度。在动物模型中已经发现PGE2能抑制β-内啡肽的释放[18]。在前列腺炎患者中,疼痛可能是由于通过氧化应激诱导的COX-2路径的活化,导致PGE2的产生而引起。ShahedAR和Shoskes

DA[19]发现PGE2在前列腺炎患者中较无症状对照组大约

有4到6倍的升高。这些发现暗示虽然引起前列腺炎的病因不同,但可能最终都通过COX-2路径引起疼痛。3.2　β2内啡肽阿片样物质是中枢神经系统产生的,在减轻疼痛上有重要作用。阿片样物质和其特异的内啡肽已经被证明是损伤或炎症部位的免疫细胞产生的。三种经典的阿片受体(μ、δ及κ),并已确定了其核苷酸序列,这些阿片样物质受体属于G蛋白偶联受体类。阿片样物质受体的内源性配体是脑啡肽、内啡肽和强啡肽,分别由特定基因编码。β2内啡肽已经在一些泌尿系疾病患者的精浆中检测到

[20]

。

因而,强有力的证据暗示免疫细胞,特别是淋巴细胞和单核细胞,在炎症部位产生β2内啡肽以减轻疼痛。ShahedAR

和ShoskesDA[19]发现在有症状的前列腺炎男性的前列腺液中PGE2水平升高而β2内啡肽水平降低。用抗生素和抗氧化应激疗法可以减少PGE2和增加β2内啡肽,从而对一部分有症状的前列腺炎患者产生治疗效应。

4　基因多态性基因多态性可以改变细胞因子基因的表达。Shoskes

等[21]研究发现CPPS患者高表达IL-10AA基因型,这与IL-10的表达减少相关联。这种关联暗示CPPS患者的发病机制倾向于炎症或自身免疫状态。

5　小结近10年来,细胞因子及其相关因子在前列腺炎的发生发展中所起的作用成为了研究的热点。前列腺炎的病因和发病机制是多方面的。在免疫机制中,是多种细胞因子构成的网络和级联反应导致了前列腺炎。由于细胞因子都具有多种生物活性,因此不能精确定义它们在前列腺炎发病过程中所起的作用。但随着研究的深入,前列腺炎的发病机制将得到更进一步的阐明。

[参考文献][1]　JangTL,SchaefferAJ.Theroleofcytokinesinprostatitis[J].WorldJUrol,2003,21(2):95-99.[2]　MillerLJ,FischerKA,GoralnickSJ,etal.Interleukin-10levelsinseminalplasma:implicationsforchronicprostatitis-chronicpelvicpainsyndrome[J].JUrol,2002,167:753-756.[3]　DinarelloCA.Proinflammatorycytokines[J].Chest,2000,

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