图片简介:
本技术介绍了一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法，属于医药领域，所述叶皂苷钠冻干制剂的组
分有且仅有七叶皂苷钠，所述制备方法是将七叶皂苷钠溶液调节pH
值后用微孔滤膜过滤，灌装后经三个阶
段的冷冻干燥即得。本技术方法所得七叶皂苷钠冻干制剂外形良好，复溶效果良好，主药纯度高，不易吸
潮，质量稳定，提升了药物纯度和用药安全性。
技术要求
1.
一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，将七叶皂苷钠用注射用水配成浓度为
3mg/mL
～15mg/mL
的七叶皂苷钠溶液，调节pH
值后用微孔滤膜过滤，然后灌装于西林瓶中，经冷冻干
燥即得，所述冷冻干燥按照以下三个阶段进行：
1)
预冻阶段：将灌装七叶皂苷钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻，预冻温度不高于-
35
℃，保温1-2
小时，进入升华阶段；
2)
升华阶段：将温度升至5
℃～10
℃，真空度保持10pa
～30pa
，保温7
～12
小时后进入再干燥阶段；
3)
干燥阶段：将温度升至25
℃～30
℃，真空控制0-10pa
，再干燥时间为3-4
小时。
2.
根据权利要求1
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述调节pH
值是指
将pH
值调至5.3-6.7
。
3.
根据权利要求1
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述过滤是依次经
0.45μm
、0.22μm
微孔滤膜过滤。4.
根据权利要求1
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述预冻温度为-
30
℃～-45
℃。
5.
根据权利要求1
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其-2
特征在于，冻干机箱内预冻降
至不高于-35
℃所用时间为1-2
小时。
6.
根据权利要求1
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，冷冻干燥后关闭真
空系统，充入无菌空气至1
个大气压，压胶塞即得七叶皂苷钠冻干制剂。
7.
根据权利要求6
所述的一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，灌装量为每瓶1mL
～
2mL/
。
8.
根据权利要求1-7
任一项所述的制备方法得到的七叶皂苷钠冻干制剂。
技术说明书
一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
本技术属于医药领域，具体涉及一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法。
背景技术
七叶皂苷钠为七叶树科或天师栗的干燥成熟种子中提取得到的总皂苷。多方面的药理研究表明，七叶皂
苷钠具有抗渗出及增加静脉张力、消肿、抗炎、抗氧自由基、促进胃肠蠕动和改善血液循环的作用。临
床上广泛用于治疗脑水肿、创伤或手术后引起的肿胀，也用于治疗静脉回流障碍性等疾病，并具有良好
的治疗效果。
七叶皂苷为七叶树种子中30
多种皂苷的总称，其化学成分的研究始于19
世纪从欧洲七叶树的种子中分离
皂苷混合物，迄今为止，从该属植物中发现了皂苷类、黄酮类、香豆素类等多种成分，因其结构复杂，
极性相似，给早期的研究工作者带来了很大的麻烦。
目前七叶皂苷钠的剂型主要有注射制剂、口服制剂和外用制剂。由于七叶皂苷钠分子结构中含有酚羟基
和内酯结构，遇到光、空气中的氧和湿气极易氧化和水解，进而影响口服片剂和外用制剂的质量和疗
效。目前已上市的注射制剂虽然克服了易氧化和水解的弊端，但肌肉注射疼痛难忍，静脉给药对血管刺
激强。据对现有七叶皂苷钠使用情况的统计，其不良反应主要有过敏反应、过敏性休克，致肝损害、血
尿和急性肾功能衰竭、心动过缓、静脉疼痛和静脉炎等。为了减少七叶皂苷钠的不良反应，降低七叶皂苷钠注射制剂对血管的刺激性，中国专利CN101084911B
提供的“
七叶皂苷钠冻干乳剂及其制备方法”
中，通过加入磷脂、乳化剂、水溶性辅料和冻干稳定剂，以
形成乳剂，避免晶态固化，达到降低对血管刺激性的目的。但该冻干乳剂在制备过程中添加了过多的辅
料，导致制品的化学性质不单一，易产生其他不良性反应。此外，该专利通过冻干乳剂来保证制品在贮
藏及运输过程中的稳定，延长有效期，提高药品质量，但是由于过程中一直属于乳液状态，在使用过程
中会由于复溶性不好导致澄清度不过关。中国专利CN 102836133 B
提供的“
一种七叶皂苷钠冻干粉针及
其制备方法”
中加入叔丁醇保护剂，但是叔丁醇吸入或口服对身体有害，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有
刺激作用。中毒表现可有头痛、恶心、眩晕。且本品易燃，具刺激性，而且大鼠(
经口)LD50
为
3500mg/kg
。采用此方式引入风险物质，不利于商业化生产。中国专利CN106511282A
中提供的“
一种七叶
皂苷A
注射剂及其制备方法”
加入氨基酸、甘露醇辅料，导致制品的化学性质不单一，易产生其他不良性
反应。
技术内容
本技术的目的是克服现有技术不足，提供一种成分简单、质量稳定、无刺激性、有效期长，且复溶性好
的七叶皂苷钠冻干制剂及其制备方法。
本技术的目的是通过如下技术方案实现的：
一种注射用七叶皂苷钠冻干制剂的制备方法：将七叶皂苷钠用注射用水配成浓度为3mg/mL
～15mg/mL
的
七叶皂苷钠溶液，调节pH
值后用微孔滤膜过滤，然后灌装于西林瓶中，经冷冻干燥后关闭真空系统，充
入无菌空气至1
个大气压，压胶塞即得，所述冷冻干燥按照以下三个阶段进行：
1)
预冻阶段：将灌装七叶皂苷钠溶液后的西林瓶半压塞，置于冻干机箱内预冻，用时1-2
小时降温至-30
℃
～-45
℃，保温1-2
小时，进入升华阶段；
2)
升华阶段：将温度升至5
℃～10
℃，真空度保持10pa
～30pa
，保温7
～12
小时后进入再干燥阶段；
3)
干燥阶段：将温度升至25
℃～30
℃，真空控制0-10pa
，干燥时间为3-4
小时。
进一步的，所述调节pH
值是指将pH
值调至5.3-6.7
。
所述过滤是依次经0.45μm
、0.22μm
微孔滤膜过滤。
与现有技术相比，本技术的有益效果体现在：
1)
七叶皂苷钠作为唯一成分做成冻干制剂，减少了辅料的加入，使制品的化学性质单一，防止了各种由
于辅料添加引起的不良反应，同时辅料的减少为生产的操作提供了方便，提升了药物纯度和用药安全
性，为临床安全性提供了更加可靠的保障。2)
本技术所得七叶皂苷钠冻干制剂剂，外观良好，复溶效果良好，符合我国药典规定标准。
3)
加速试验表明本技术所得七叶皂苷钠冻干制剂主药纯度高，不易吸潮，质量稳定。
4)
本技术所得七叶皂苷钠冻干制剂的制备中常温溶解，克服了现有技术中的高温溶解所带来的产品的有
关物质增加，不溶性微粒增加，从而增加七叶皂苷钠注射液的不良反应。
5)
本技术所得七叶皂苷钠冻干制剂的制备工艺缩短了生产工艺步骤，操作简单易控，降低了生产过程中
风险的引入。
附图说明
图1
为注射用七叶皂苷钠冻干曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本技术作进一步说明，以助于理解本技术的内容。
实施例1
一、工艺处方：(
以千瓶计)
七叶皂苷钠10g
注射用水加至1000ml
共制成1000
支
包材：
管制瓶：5ml
，1000
个
丁基胶塞：13-D1
，1000
个
铝塑组合盖：13mm
，1000
个
制成：1000
支
二、工艺制备过程：
1.
玻璃管制注射剂瓶等的洗涤与灭菌
玻璃管制注射剂瓶、丁基橡胶塞按无菌注射剂的常规要求洗涤、灭菌后备用，铝塑组合盖经灭菌后备
用。2.
配料过程：
(1)
溶解：按生产指令称取总量70
％的注射用水于配液罐中，控制水温在40
℃以下，加入指令量七叶皂苷
钠，室温搅拌使溶解，补加注射用水至全量，搅匀后，测定pH
值应为5.3
～6.7
；
(2)
除菌过滤：将完整性试验检查合格的0.45μm
和0.22μm
微孔滤膜串联，进行精滤。精滤后取样检测，合
格后灌装；
(3)
分别按标示量(10mg/
瓶)
分装至5ml
玻璃管制注射剂瓶中，半加塞后进箱。
3.
冻干：
(1)
预冻温度：-35
℃；预冻总时间：4
小时。
(2)
升华温度：9
℃(
搁板温度)
；升华时间：约10.5h
。
(3)
再干燥温度：28
℃(
搁板温度)
；再干燥时间：约4h
，放气压塞。
(4)
冻干周期：约18h
。冻干曲线如图1
所示。
4.
抽检符合规定后压塞、出箱、轧盖、灯检。
5.
包装、全检、入库。
对照例1
对照例处方同实施例1
，加入3000g
叔丁醇，搅拌使其溶解，加入注射用水1000g
混合搅拌得澄明溶液，用
氢氧化钠调节pH
值为5.7
。冻干工艺同实例1
。
对照例2
对照例处方同实施例1
，加入6000g
甘露醇，搅拌使其溶解，加入注射用水1000g
混合搅拌得澄明溶液，用
乳酸调节调节pH
值为5.5
。冻干工艺同实例1
。
表1
注射用七叶皂苷钠辅料筛选