肺癌合并肺栓塞的研究进展
静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤常见的并发症之一，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，其中最常见的栓子为血栓，通常所称的肺栓塞即为肺血栓栓塞症。肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其肺栓塞的发生率高，临床特征不典型，难以识别，是肺癌患者预后不良的标志之一。本文就肺癌合并肺栓塞的相关进展进行论述，提供临床诊治线索。
一、流行病学
VTE是导致肿瘤患者死亡的第二大原因，仅次于肿瘤进展[1]。肿瘤相关VTE的发病率约4%~20%，但因可无任何临床表现或被肿瘤症状掩盖，其实际发病率可能更高。有研究结果表明50%的恶性肿瘤患者在尸检中被发现静脉血栓栓塞[2]。
肺癌相关VTE约占肿瘤相关VTE的21%[3,4]，肺癌人群发生VTE的风险比普通人群高20倍[5]，发生肺栓塞的风险比普通人群高6倍[6]。一项基于大量人群的病例对照研究显示，血液系统肿瘤VTE风险最高，其次是肺癌和胃肠道肿瘤[7]。尽管肺癌不是肺栓塞发生率最高的恶性肿瘤，但高发病率使其成为与肺栓塞相关的最常见恶性肿瘤之一。一项Meta分析纳入了41项研究，这些研究中肺癌相关肺栓塞的总计发病率约为3.7%（1 172/31 294），单项研究发病率为1.3%~23.7%，其中一些研究报道了部分隐匿性肺栓塞的患者，占比波动于29.4%~63.0%[8]。Anagnostopoulos等[9]分析了2 549例接受CTPA检查的疑似肺栓塞患者，其中289例肺癌患者的肺栓塞发生率为21.5%，95例其他肿瘤患者的肺栓塞发生率为17.5%，可见肺癌相比其他恶性肿瘤具有更显著的肺栓塞风险。
肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。多项研究结果表明，肺癌合并肺栓塞的患者中，约二分之一的患者是在肺癌诊断后的3个月内发生肺栓塞[10,11]。另一项研究显示，70%的患者是在肺癌诊断后的6个月内发生肺栓塞[5]。肺栓塞可作为肺癌的首发表现，即在肺栓塞发生时或诊断后数月甚至数年发现肺癌，因此临床上对于不能解释的肺栓塞，应筛查是否患有肺癌或其他恶性肿瘤[12,13]。
关于肺癌相关肺栓塞的危险分层情况，有研究显示老年（年龄>65岁）肺癌合并肺栓塞患者中，危险分层以低危组为主，其次为中低危组、中高危组，高危组占比最低[14]，而整体肺癌人群合并肺栓塞的危险分层情况暂未见报道。
二、发生机制
肺癌导致血栓形成的机制较多，通过Virchow三因素进行分类阐述：（1）血流瘀滞：肺癌患者常因一般情况差、长期卧床、合并基础疾病等，活动量少，可导致血流瘀滞；肺癌病灶压迫邻近血管，影响静脉血流也可导致血流瘀滞。（2）血管内皮损伤：肺癌侵犯血管、静脉用化疗药物、中心静脉置管、外科手术、血管内皮生长因子抑制剂的使用均可引起血管内皮损伤，激活凝血系统[15,16,17]。（3）血液高凝状态：肺癌细胞自身不仅可分泌组织因子、促凝因子直接激活凝血系统，还可刺激其他细胞（单核细胞、血小板、内皮细胞）表面促凝蛋白的表达间接激活凝血系统[18]；肺癌细胞可通过表达纤溶酶原激活物抑制物，抑制机体的纤溶功能；肺癌患者的贫血、慢性缺氧或使用促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等也可导致血液高凝状态[19]。
三、危险因素
肺癌合并肺栓塞的发生机制复杂，肺癌患者发生肺栓塞是由多种因素联合作用的结果，这些因素可总结为三类：患者相关危险因素、肿瘤相关危险因素和治疗相关危险因素。
1．患者相关危险因素：
（1）年龄已被证实是肿瘤相关VTE的危险因素，年龄越大，VTE发生的风险越高[20]。但有研究发现，在非小细胞肺癌患者中，年龄<45岁的患者血栓发生风险最高[21]，国内一项研究也得出了相似的结论[22]，提示肺癌在年轻患者中可能更具生物侵袭性，增加了血栓形成风险，因此年龄与肺癌相关肺栓塞的关系需进一步探究。（2）性别方面，国内外大多数研究并未直接显示其与肺癌合并肺栓塞的相关性。部分研究显示，肺癌相关肺栓塞的患者中男性占比例较高[8,23]，可能与男性群体的肺癌高发病率有关，而近来女性腺癌的发病率逐年增高，腺癌已被证实更倾向于发生肺栓塞，因此性别与肺癌合并肺栓塞的关系有待于进一步研究。（3）种族也被认为与肺癌相关血栓事件的发生风险相关。在一项包含白种人、亚洲人群以及黑种人的全球性前瞻性研究[24]中发现，亚洲人群的血栓事件发生率较低，其次是白种人，黑种人的发生率最高，与既往关于血栓风险的种族差异的报道一致[25]。（4）其他：如肥胖、长期卧床、某些基础疾病也增加肺癌患者发生血栓事件的风险。Zhang等[26]的一项研究探讨肺癌患者心血管病危险因素与VTE风险的关系，纳入了46例肺癌合并肺栓塞患者，多因素logistic回归分析显示，高血压在不同肿瘤组织学类型、不同肿瘤分期中均与血栓事件显著相关。另一项国内研究结果表明，肺癌合并肺栓塞的患者多合并慢性阻塞性肺疾病，其原因可能是低氧、血液黏稠度增加，导致血栓形成风险增加[27]。
2．肿瘤相关危险因素：
就肿瘤类型而言，肺癌中的非小细胞肺癌有较高的肺栓塞风险，尤其是腺癌，是肺癌患者发生肺栓塞的独立危险因素[5,22,12]。腺癌细胞可产生组织蛋白酶激活机体凝血系统，并分泌黏蛋白，引起机体变态反应，使血管内膜及周围组织退变、纤维素样变和上皮细胞脱落，造成局部血栓形成，而且黏蛋白可以激活血小板和其他促凝因子，产生弥漫性凝血，最终引起肺栓塞。国外一项研究纳入了267例肺癌合并肺栓塞的患者，肺癌类型以腺癌为主（52.4%，140例），其次为鳞癌（19.9%，53例）和小细胞癌（18.7%，50例）[28]。
就肿瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC分期）和广泛期（SCLC分期）被认为是肺栓塞发生的独立危险因素[8,14,29]。与早期肺癌患者相比，晚期肺癌患者的凝血酶、肿瘤促凝素以及细胞因子呈现出更高的表达水平，凝血功能紊乱及血栓形成的风险增加，可能是晚期肺癌发生肺栓塞风险较高的原因。Ma和Wen[30]分析了30例肺癌合并肺栓塞患者的临床特征，结果显示肺癌患者在确诊肺栓塞时多处于Ⅲ、Ⅳ期或广泛期（90.0%，27例）。
3．治疗相关危险因素：
（1）手术：手术是血栓形成的重要危险因素，肺癌术后发生肺栓塞的风险明显升高，约为肺部良性疾病术后的3倍。其原因可能有手术损伤血管内皮激活了体内的凝血过程、术后患者活动量减少导致了血流瘀滞的状态等。国内一项针对胸外科术后VTE发生情况的单中心、前瞻性的研究纳入了285例肺部手术患者，总VTE发生率为12.6%，其中肺栓塞患者约占18.8%，肺癌手术患者的血栓事件发生率（16.4%）明显高于肺部良性疾病手术患者（7.5%）[16]。Li等[8]的研究结果表明，仅行手术治疗的肺癌患者肺栓塞的发生率（1.6%）低于仅行非手术治疗的患者（5.0%），也比那些接受综合治疗的患者低（2.5%），可能是因为接受手术治疗的肺癌患者多处于Ⅰ、Ⅱ期，而接受非手术治疗的肺癌患者多处于Ⅲ、Ⅳ期，也可能与手术前后的预防性抗凝治疗有关。（2）中心静脉置管：导管相关血栓在肿瘤相关VTE中的比例不可忽视，发生率为6%~15%。肺癌患者因输注静脉化疗药物、静脉营养支持，常需要经外周静脉穿刺的中心静脉置管（PICC），中心静脉置管可明显增加肢体深静脉血栓的发生率，可能与穿刺损伤血管内皮、置管管路受压扭曲、置管后活动减少等有关，这些血栓一旦脱落即有机会导致肺栓塞。国外一项研究纳入了77例肺癌合并肺栓塞的患者，其中7例（9.1%）患者曾留置中心静脉导管[31]。2019年国内的一项Meta分析显示，有中心静脉置管史的患者发生肺栓塞的风险是其他患者的1.95倍[32]。（3）化疗药物：研究结果表明，化疗尤其是含铂类药物的化疗是肺癌患者发生肺栓塞的独立危险因素[15, 18]。化疗可使肿瘤患者的血栓风险增加6.5倍，肺癌化疗药物可通过在PDI（蛋白二硫键异构酶）依赖机制中形成二硫键及TF的激活增加内皮细胞的促凝血活性，可通过释放组织因子激活体内凝血系统，并可直接损伤血管内皮产生血栓形成效应。Li等[33]通过分析肺癌患者84例，发现全身化疗的肺癌患者发生肺栓塞的风险是其他患者的5.35倍，与既往关于全身化疗增加血栓风险的报道一致。（4）其他药物：新型靶向治疗药物也与血栓形成风险增加有关，甚至比传统化疗药物更易引起血栓[17]，其机制可能包括血管内皮损伤、抑制血管内皮生长因子对内皮细胞的保护作用及激活血小板凝血途径等[2,34]。此外，肺癌化疗后使用的粒细胞刺激因子、促红细胞生成素也可导致血液高凝状态，使血栓事件的风险增加1.63倍[19]。
四、识别与诊断
肺栓塞本身的临床表现呈多样化特点，且与肺癌的症状重叠，缺乏特异性，因此，当肺癌患者原有临床症状加重或新出现呼吸困难、咯血等表现，除了考虑肿瘤进展还需要除外合并肺栓塞。CT肺动脉造影（CTPA）为代表的影像学检查仍为肺栓塞最重要的诊断手段。当患者病情过重、或对造影剂过敏导致无法完善这些检查，或临床担心患者过度检查时，可结合Wells评分、Geneva评分等肺栓塞可能性评分和D-二聚体评估。尽管这一策略已经在一般人群中得到验证[35]，但活动性恶性肿瘤群体的研究仍然有限[36]。一项基于大量患者群体的Meta分析结果显示，肺癌合并肺栓塞的患者多具有高水平的D-二聚体[32]。国外一项研究纳入了接受CTPA检查的289例肺癌患者，使用1.13 mg/L作为D-二聚体界限值排除了37例可以避免CTPA检查的无肺栓塞患者，其阴性价值远大于年龄矫正的D-二聚体界限值，而且保持了较高的敏感性[9]。对于老年人群而言，年龄矫正的D-二聚体界限值提高了其阴性价值，但对于肺癌群体来说，其有效性可能依然不足，因此是否需要重新界定一个符合肺癌特征的D-二聚体界限值需要更多的研究来总结。肺栓塞可能性评分联合D-二聚体在肺癌群体中能否有效识别出肺癌合并肺栓塞的患者，能否减少部分患者不必要的放射检查，国内外尚无相关研究支持，需要在设计良好的对照试验中谨慎评估。
五、治疗与预防
根据2018年中华医学会"肺血栓栓塞症诊治与预防指南"[37]，恶性肿瘤合并肺栓塞的急性期应选择低分子肝素（LMWH）抗凝治疗3~6个月以上，既往的国际指南[38,39]也推荐LMWH作为肿瘤相关肺栓塞的一线治疗方法。LMWH具有调节肿瘤浸润、增殖、转移及血管生成等抗肿瘤作用，但需要长期皮下注射导致患者依从性差，有研究显示只有16%的患者在6个月时仍能坚持使用[40]，严重影响了抗凝治疗的疗效，随着新型口服抗凝药物（NOACs）的兴起，这一现状得到了改善。2019年一项Meta分析[41]（包含2项随机对照试验和9项观察性研究）结果显示，NOACs能有效降低肿瘤相关VTE的复发率，而且不会增加出血风险，但随机对照试验亚组的分析结果显示NOACs增加了大出血风险，考虑原因可能是这2项试验纳入胃肠道肿瘤的比例较高。另一项Meta分析[42]结果显示患者对NOACs的依从性更好，治疗肿瘤相关VTE的复发率低于LMWH，大出血风险的增加多与胃肠道肿瘤有关。因此，NOACs仍然可能是非胃肠道肿瘤相关VTE的有效替代药物。国际血栓与止血学会2018年指南[43]中也指出，NOACs可替代LMWH治疗低出血风险的肿瘤相关VTE患者。因此，对于无咯血、痰中带血等表现且出血风险低危的肺癌合并肺栓塞患者，可考虑使用NOACs抗凝治疗。肺癌合并肺栓塞的抗凝时间至少应达到6个月以上，若肺癌进展或者持续有血栓高危因素存在，则推荐长期抗凝治疗[44,45]。
肺癌患者多处于血液高凝状态，对部分患者进行预防性抗凝可减少并发肺栓塞的风险，但增加出血风险，因此筛查血栓风险高危的患者尤为重要。D-二聚体可反映机体的炎症反应和凝血系统活化，常用于血栓风险评估，通常联合风险评估模型使用。Khorana评分是目前验证最多的化疗相关性血栓风险评估模型，评分高危的肺癌患者可从预防性抗凝中获益[46]。2017年建立的COMPASS-CAT风险评估模型[47]同样针对化疗的肿瘤患者，有研究[48]显示该模型可能比Khorana评分更适用于肺癌患者，但该研究为样本量较少的回顾性研究，需在大样本、前瞻性的对照试验中进一步验证。
六、小结
肺癌相关肺栓塞的发生率为1.3%~23.7%，肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。肺癌合并肺栓塞的发生机制复杂，患者相关因素、肿瘤相关因素以及治疗相关因素共同导致了机体的高凝状态，增加了肺癌患者发生肺栓塞的风险，腺癌、肺癌晚期、手术治疗、化疗药物、合并某些基础疾病是重要的高危因素。肺栓塞的临床表现易被肺癌症状掩盖，其诊断有赖于CTPA为代表的影像学检查，有研究结果表明肺栓塞可能性评分联合D-二聚体在一般人群中可有效识别肺栓塞患者，但在肺癌群体中尚无相关研究支持，有待于大样本、前瞻性的临床研究来评估。肺癌合并肺栓塞患者若无出血表现且出血风险低危，可考虑NOACs替代LMWH抗凝治疗，抗凝时间至少应达到6个月以上，视情况延长抗凝时间甚至长期抗凝治疗。部分肺栓塞风险高危的肺癌患者可受益于预防性抗凝，应结合血栓风险评估模型和D-二聚体谨慎评估。