吉林敖东延边药业股份有限公司 膜分离技术在中药口服液 生产中的应用

公司膜分离技术实施小组 膜分离技术在中药口服液生产中的应用 一、前言 膜分离技术是近几十年发展起来的分离技术，以其常温操作、多数过程无相变、能耗低、分离效率高等特点，在许多领域中获得应用，也已应用于单方中药的分离。有报道采用超滤对中药提取液进行精制，以达到澄清、除杂的目的。随着中药理论和制剂的发展，传统的水提醇沉法除杂已暴露出一些缺点，且复方中药中的各种未知成分采用醇沉法可能使其损失较大。 我公司经过邀请北京中化化工科学技术研究总院研究所的柴国镛教授、马仁川教授现场考察和讲解，使我公司科研人员提高了对膜分离技术的认识，成立了“膜分离技术在中药口服液生产中应用”实施小组。通过南京工业大学—膜科学技术研究院和久吾高科技股份有限公司以及江苏太仓华辰净化设备有限公司科学技术人员的大力支持，经对已应用膜分离技术的厂家现场考察、提供的相关技术资料、网上搜索查询和与膜设备厂家人员研讨等形式，决定应用现代化膜分离纯化新技术，对药液进行有效的分离纯化，来解决复方中药口服液制剂中大量沉淀的问题。 由于复方中药口服液配方中，药材品种多，沉淀杂质黑、粗、大，而且药液黏度大，容易产生挂壁现象。新工艺以陶瓷膜微滤、中空纤维超滤两级精制替代醇沉法。 二、工艺流程对比 原工艺：配料——药材提取液——药液浓缩——一次醇沉——乙醇回收——二次醇沉——乙醇回收——制备（倍用液）——液体配液——灌封——灯检——成品 年节省资金190万新工艺：配料——药材提取液——粗滤或离心——微滤（陶瓷膜过滤）——药液浓缩——醇沉——乙醇回收——制备（倍用液）——液体配液——超滤（中空纤维超滤器过滤）——灌封——灯检——成品

图1 膜分离技术实施前后工艺流程对比图 配 料

提取药液 新工艺 原工艺 药液预处理 陶瓷膜过滤 药液浓缩 醇 沉

药液浓缩

一次醇沉 节省乙醇 减少隐患

去除非药效杂质

工期 10天

二次醇沉 制 备 液体配液 药液灌封 制 备 成 品 液体配液 中空纤维超滤 药液灌封 成 品

药液澄明度提高

优化、合理、创新

科学性 工期15天 1. 新工艺的设计理由 创造来源于生活，随着消费者水平的日益提高，对产品质量要求更高的情况下，原有的生产工艺已随着时代变迁而落后，随之一场中药现代化风暴必然要袭卷而来。企业因为质量而生存，为了做大做强企业，技术的改革创新不仅提高了药品的质量，同时先进的现代化也带动了生产力，打破了现有的局势。企业为把目光放的更远，满足消费者的要求，不断地摸索适应中药企业发展中所需要的新技术、新方法，提高了产品质量、档次，为早日实现中药现代化打下了坚实的基础。 引起产品沉淀的几个主要原因是因为口服液中含有鞣质、蛋白质与大分子。鞣质是相对分子质量为500—3000的水溶性多酚化合物，它能同生物碱、蛋白质及药物中的金属离子作用生成沉淀。例如，它与蛋白质分子、生物碱和多糖形成分子间氢键，生成不溶于水的沉淀物；鞣质的酚羟基还会与大多数重金属离子发生络合反应，使高价金属离子还原成低价态，并形成沉淀，使药液浑浊。所以必须将口服液中所含的鞣质去除。 通过反复试验，目前已完成陶瓷膜对提取液过滤的试验，可根据不同品种的生产工艺，减少醇沉次数，直至无醇化生产。从而替代了传统的水提醇沉法工艺，缩短生产周期，达到药液澄明及无醇化生产的目的。目前各品种正在进行药效学研究，待试验研究结束后，公司将正式向国家食品药品监督管理局申报改变工艺的补充申请，获批准后将应用到实际生产中。 提取液经过陶瓷膜过滤后转到配液工序再经中空纤维超滤器过滤药液，使得中空纤维超滤器的各项性能达到正常水平运转，保证膜的寿命，以便膜的清洗方便、应用快捷，节省纯化水和清洗试剂，减少操作时间。 新工艺是将陶瓷膜分离技术与中空纤维超滤膜分离技术有机的相结合，形成了阶梯式过滤分离药液，合理地运用两种分离的优点去除药液中的非药用等杂质。 2. 新工艺的优越性 新工艺能显著提高产品的收率和品质，缩短生产周期，省去了大量的乙醇用量及蒸发浓缩过程，减轻后工序的运行压力从而降低了生产成本，更主要的是保证了药液的澄明度，提高产品的市场竞争能力。此一项殊荣，即可带来中药界的关注，为中国的国药走出国门起到了跳板的作用。 三、膜分离技术在提取工序的应用 1. 应用膜设备：陶瓷膜 2. 应用的目的：改善中药水提药液中存在的“粗、大、黑”影响药液质量问题，减少乙醇的用量。 3. 陶瓷膜过滤的原理：陶瓷膜是以无机陶瓷材料经特殊工艺制备而成的非对称膜，呈多通道管状结构，管壁密布微孔。在外加压力的作用下，原料液在膜管内侧（或外侧）流动，小分子物质（或液体）透过膜，大分子物质（或固体）被膜截留，从而达到分离、浓缩和纯化的目的。 4. 陶瓷膜过滤的效果：陶瓷膜分离技术可除去大量亚微粒、微粒及絮状沉淀。 5. 陶瓷膜试验过程： 1）方案 a. 中药材—提取液—药液离心—陶瓷膜过滤—浓缩—醇沉（92%—65%）——回收—制备（031203） b. 中药材—提取液—药液离心—陶瓷膜过滤—浓缩—醇沉（92%—70%）——回收—制备（031204） c. 中药材—提取液—药液离心—陶瓷膜过滤—浓缩—醇沉（85%—65%）——回收—制备（031202） 2）膜孔径为0.2μm，过滤速度为200ml/min，分别对血府药材水提液031203、031204、031202三批药液进行a.组\b.组\c.组的方案试验。过滤后药液试验质量指标结果如下表： 项目 批号 性状 相对密度 PH值 含量测定

031203 符合规定 1.12 3.51 1.70mg/ml 031204 符合规定 1.11 3.53 1.70mg/ml 031202 符合规定 1.13 3.49 1.71mg/ml

表1 经陶瓷膜过滤后的药液制得倍用液的质量指标 试验结果：经陶瓷膜过滤后的药液透光系数明显增加，这也说明有些非药效的大分子、杂质已在药液过滤时被得到有效地去除。观察表中数据可知，陶瓷膜过滤未截留药液中有效成分，含量与原工艺相比较并无明显的变化，证明了在提取工序中应用陶瓷膜分离技术不会影响质量指标，可以将药液中的杂质过滤掉。 6. 陶瓷膜中试过程 1）方案 参照小试试验的结果，分别对六批血府水提液在20℃和40℃应用0.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜进行过滤，寻找生产时所需用的最佳膜孔径和过滤温度等一些重要的参数值，以达到膜分离技术与生产工艺的结合的合理性。 a. 0.2μm20℃（040401）和40℃（040404） b. 0.5μm20℃（040402）和40℃（040405） c. 0.8μm20℃（040403）和40℃（040406） 2）陶瓷膜的孔径和药液过滤时的温度，是决定药液过滤效果的重要因素。通过试验分别以0.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜对药液进行过滤，选用药液温度在20℃和40℃时过滤，取样，置室温观察，观察结果如下表：（注：“－＜±＜＋＜＋＋”表示沉淀和挂壁的多少与轻重） 0.2μm 0.5μm 0.8μm

20℃ 040401 － － ± 040402 － － ± 040403 － ± ±

40℃ 040404 ± ＋ ＋＋ 040405 ± ＋ ＋＋ 040406 ± ＋ ＋＋

表2 陶瓷膜过滤药液的效果（沉淀和挂壁）对比表 试验结果：经陶瓷膜过滤后的药液在20℃时过滤效果比较稳定，而且沉淀少，易摇散，无药液挂壁现象；0.2μm陶瓷膜过滤效果要大于0.5μm和0.8μm陶瓷膜过滤的效果，但过滤药液的速度相对比较慢一些。 数据分析：A．过滤效果 0.2μm＞0.5μm＞0.8μm B．过滤速度 0.8μm＞0.5μm＞0.2μm 7. 应用陶瓷膜对血府药液试生产 1）通过小试以及中试的试验确定试生产的大致方案 由于中药材品种多，来源复杂，提取液是多种成分的混合物，既含有效成分，又含无效杂质，如不尽量去除杂质，会影响制剂的质量和稳定性。利用陶瓷膜对提取车间药材水提取后经三足离心机处理过的中药提取液进行有效的分离纯化后，可以滤除蛋白质、淀粉、果胶、鞣质等大分子物质以及微生物，减少水溶性有效成分的损失，而中药有效成分基本无截留。降低乙醇的用量或者代替原醇沉工艺中大量的乙醇，保证了生产中的操作安全性，不仅节约工时，缩短生产周期，而且大幅度降低生产成本，节省了能源利用率。 大致流程：血府水提液——经三足式离心机——再经陶瓷膜过滤设备（药液澄明度显著改善）——药液浓缩——醇沉（85%—65%）——回收乙醇——制备（倍用液） 2）传统的醇沉淀法与陶瓷膜分离法的工艺参数对比 通过三批血府逐瘀倍用液的试生产于随机抽取的原工艺三批进行比对，得到参数如下表所示： 项目 方法 批 号 乙醇 85% （t） 乙醇 95% （t） 乙醇 消耗 （t） 血府倍用液 生

产周期 d

蒸汽使用累计时间

性状

相对密度 PH 值 含

量测定

醇 沉 淀 法

040505 10.2 5.4 5.1 合格 1.11 3.27 1.72 15 14h 040506 10.1 5.2 5.0 合格 1.10 3.30 1.73 15 14h 040507 9.9 5.5 5.0 合格 1.11 3.29 1.72 15 13.5h 陶瓷膜分离法

040616 8.0 — 2.8 合格 1.12 3.94 1.91 9 7.0h 040617 8.2 — 2.9 合格 1.12 3.85 2.10 9 7.0h 040618 7.9 — 2.8 合格 1.12 3.84 1.73 9 7.0h 表3 原工艺与新工艺的参数值对照表 应用两组膜孔径为0.2μm的陶瓷膜机组，对三批血府水提液040616、040617、040618进行三足离心预过滤处理，然后用陶瓷膜过滤。 试生产结果：和醇沉法相比，中药水提醇沉法是先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。通常认为料液中含乙醇量达到50%—60%时，可去除淀粉等杂质；当含醇量达75%以上，除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外，其余大部分杂质均可沉淀而去除。但实际生产中，中药材体积大，若用乙醇以外的有机溶剂提取，用量多，损耗大，成本高，且有些有机溶剂沸点低，不利于安全生产。总的来说，醇沉法生产成本高、周期长、