第29卷第2期济 宁 医 学 院 学 报2006年6月

Vol129,No12JOURNALOFJININGMEDICALCOLLEGEJun,2006

纳米药物载体在医药领域中的研究进展钱 倩 综述 王伯瑶 审校(四川大学基础医学与法医学院基础医学系)

纳米本身是个长度单位,1nm等于10-9m,纳米颗粒的粒径比毛细血管通路还要小12个数量级。当一种物质被不断切割至一定程度,其粒子小至纳米量级即为纳米材料。纳米材料往往会产生一些新的理化特性,正是这些特有的特性,使其在药物和基因输送方面有许多优越性:¹许多半衰期短的药物可能需要每天重复给药多次,制备成缓释药物后,将极大延长药物作用时间º能解决口服易水解药物的给药途径问题,大大降低药物与胃蛋白酶等消化酶接触的机会»可进行靶向给药:纳米载体经特殊加工后可达到靶向输送的目的,更加准确地对准组织或器官,减少药物对人体的不良反应¼载药纳米粒可以改变膜转运机制,增加药物对生物膜的透过性,有利于药物透皮吸收与细胞内药物发挥½可在保证药物作用的前提下,减少给药剂量,减少药物的副作用¾可消除特殊生物屏障对药物作用的阻碍¿能携带多种化学药物À载体及其生物学降解产物易被消除。纳米药物载体在医药领域的应用极为广泛,提高药物的利用率疗效和减少药物的副作用已成为医药研究领域的一项重要课题。一种理想的纳米药物载体应具备以下特征:¹具有较高的载药量,>30%º具有较高的包封率,>80%»制备和纯化方法简便,容易放大至工业化生产¼载体材料可生物降解,毒性较低或没有毒性½具有适当的粒径与粒型¾具有较长的体内循环时间。1 纳米药物的种类111 纳米粒纳米囊和纳米球统称为纳米粒(nanoparticles),是直径为10-1000nm的一类聚合物胶体系统,纳米球有高分子基质骨架,药物分散其中。纳米囊由高分子材料形成的外壳和液状(水或油状)内核构成,药物通常被聚合物膜包封在内核层[1]。理想的纳米粒载体是无毒和可生物降解的,纳米粒的特异靶向性使药物和靶基因被定向释放出来,载体则被生物降解,避免在转运过程中在其他组织释放,产生副作用或过早被灭活。用于纳米粒载体研究的生物可降解聚合物主要有合成聚合物如:聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸共聚乙醇酸(PL-GA)以及天然高分子材料,如普鲁兰、壳聚糖、明胶、海藻酸钠以及其他亲水性生物可降解聚合物[2]。

参考文献11程雪梅,边旭明,郎景和,等.妊娠期宫颈涂片细胞学检查.中国医学科学院学报,2000,22(2):17421PalleC,BangsbollS,AndreassonB.Cervicalintraepithelialneoplasiainpregnancy.ActaObstetGynecolScand,2000,79(4):30631BristowRE,F.J.Montz1Cervicalcancerinpregnancy.LippincottWilliamsandWilkins,19991157~17541NobbenhuisMAE,HelmerhorstTJM,van-den-BruleAJC,etal.High-riskhumanpapillomavirusclearanceinpregnantwomen:trendsforlowerclearanceduringpregnancywithacatch-uppost2partum..BrJCancer,2002,87(1):7551ArenaS,MarconiM,UbertosiM,etal.HPVandpregnancy:diagnos2ticmethods,transmissionandevolution.MinervaGinecol,2002,54(3):22561SilverbergMJ,ThorsenMP,LindebergH,etal.Condylomainpreg2nancyisstronglypredictiveofjuvenileonsetrecurrentrespiratorypa2pillomatosis.ObstetGynecol,2003,101(4):64571邓东锐,闻良珍,凌霞珍.亚临床型人乳头瘤病毒感染垂直传播途径的研究.中国实用妇科与产科杂志,2005,21(1):4581MikhailMS;AnyaegbunamA;RomneySL.Computeriedcolposcopyandconservativemanagementofcervicalintraepithelialneoplasiainpregnancy.ObstetGynecolSurvey,1996,51(3):16991BaldaufJJ;DreyfusM;RitterJ.etal.Benefitsandrisksofdirectedbiopsyinpregnancy.ObstetGynecolSurvey,1998,53(2):81101郎景和.子宫颈上皮内瘤变的诊断与治疗.中华妇产科杂志,2001,36(5):261111RichardRM,BarronBA.Afollow-upstudyofpatientswithcervi2caldysplasia.AmJObstetGynecol,1969,105:386

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#82# 制备纳米粒的方法主要有乳化聚合法、天然高分子聚合法、液中干燥法、自动乳化/溶剂扩散法、超临界流体法、溶剂蒸发法等。分子自组装法由于在制备过程中不需要添加乳化剂、表面活性剂等有机溶剂,可减少载体的毒性;另外该方法工艺简单、成本低,具有很好的产品开发前景。由于制备过程的不同,纳米粒可用于包裹亲水性药物或疏水性药物。适用于不同的给药途径,如静脉注射的靶向作用,肌肉皮下注射的缓释作用。口服给药的纳米囊和纳米球也可用于非降解性材料制备,如乙基纤维素,丙烯酸树脂等。1.2 纳米脂质体纳米脂质体(nano-liposomes)作为一种新型定向药物控释载体越来越受到重视。脂质体是由磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体,为多层囊泡结构,每层均为类脂双分子膜,层间和脂质体内核为水相,双分子膜间为油相。按照脂质体的结构和粒径可以分为单室脂质体(UV).多室脂质体(MLV)和含表面活性剂的脂质体,目前的脂质体以单室脂质体居多。靶向性是脂质体作为药物载体的主要目标之一。脂质体是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体。另外,因为脂质体的主要辅料为磷脂,而磷脂在血液中消除极为缓慢,药物包埋在脂质体中缓慢释放,延长了药物的作用时间,起到长效作用,使病灶部位充分得到治疗[3]。同时,可将单克隆抗体连接到脂质体中,借助于抗原与抗体的特异反应,将载药脂质体定向输入,使靶器官或组织的药物浓度提高,而另外的器官和组织的药物浓度降低,降低药物对这些器官或组织的副作用。近年来,脂质体用作基因转移的有效载体[4,5]较病毒类载体有更大的优势,受到广泛的关注。脂质体可以通过薄膜的水合作用,反相蒸发法、冷冻干燥法、溶剂注入法等方法制备[6]。由于脂质体存在靶向性低,贮存中稳定性不佳,包封率低等缺点。为克服这些缺点,科研人员已研发的产品有隐性脂质体,免疫脂质体,PH或温度敏感脂质体,阳性脂质体,柔性脂质体等各种功能型的脂质体。Nill等[7]合成的高分子表面活性剂聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO-PPO-PEO)聚合脂质体,不仅稳定性强而且具有对温度敏感的特性。1.3 固体脂质纳米粒实心脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)粒径为50~1000nm,是近年来颇受重视的一类纳米粒子给药系统。与以磷脂为主要成分的脂质体双分子层结构不同,固体脂质纳米粒是以多种固态的、天然或合成的类脂材料如/脂肪醇、脂肪酸、磷脂、三酰甘油0等形成的固体颗粒。M󰆨ller称其为/次生代脂质体给药系统0(thenextgenerationofdeliverysys2temaftertheliposomes),亦称lipopearls。SLN具有一定的缓释作用,主要指用于难溶性药物的包裹,如阿霉素和环孢霉素等。它可用作静脉注射或局部用药,也可作为靶向定位和控释作用的载体,能避免药物的降解和泄漏。与脂质体相比,SLN具有毒性低,载药量高,生物稳定性好等特点。SLN既可以装载亲水性药物,又能用于装载疏水性药物。适合于大规模生产。SLN的制备主要有超声分散法、高压均化法、溶剂乳化法/挥发法及微乳法等。侯冬枝等[8]采用改良的高剪切乳化超声法(modifiedhighshearhomogenizationandultrasound)制备SLN,平均半径为106nm,稳定性较好,可制成冷冻干燥剂,用以包封临床用于流产的米非司酮,包封率为87.89%。1.4 聚合物胶束纳米胶束(nano-micelles,NM)是近几年来正在发展的一种新型的纳米载体。因其具有亲水性外壳及疏水性内核,适合于携带不同性质的药物,而且可使药物逃避单核巨噬细胞的吞噬,使其具有隐形性[9]。通常合成纳米胶束的亲水链段用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙稀(PEO)、聚氧丙烯等,而疏水链段用聚乳酸、聚丙交脂-乙胶脂、壳聚糖等,目前研究较多的是PLA与PEG的嵌段共聚物(PLA-PEG)以及PEG与其他共聚物的嵌段共聚物[10,13]。2 纳米药物载体的研究目前国内以及国外对纳米药物载体的研究较多,具有代表性的纳米载体有如下几个:2.1 纳米磁性颗粒纳米磁性颗粒是当前纳米研究的热点,磁性药物颗粒是由药物磁铁粒子载体及骨架材料组成。该药物在外磁场作用下,通过纳米微粒的磁性导航,使药物移向病变部位,达到定向治疗目的。磁性纳米颗粒,尤其是顺磁性或超顺磁性的铁氧体纳米颗粒在外加磁场的作用下,温度升高至40e~45e时,可达到杀死肿瘤的目的。张阳德等人开展了高性能磁性纳粒DNA阿霉素治疗肝癌的研究,研究结果表明磁性阿霉素白蛋白纳米粒具有高效磁靶向性,在大鼠移植肝肿瘤中的聚集明显增加,而且对移植性肝肿瘤有很好的疗效[14]。2.2 纳米智能药物载体纳米智能药物载体的制备是纳米生物技术的一个分支,智能纳米药物就是在靶向给药的基础上,设计合成缓释药包膜,采用纳米技术制备纳米药物粒子,结合靶向给药和智能释药优点,用纳米技术完成制备智能纳米缓释药的目的。即除能定点给药之外,还能根据用药环境的变化,自我调整对环境自动给药[15]。此种药物载体生物利用度高,毒副作用小,药物释放半衰期适当。智能纳米药物载体包括纳米磁性粒子,纳米高分子和纳米脂质体。制备纳米智能药物就是通过对纳米药物载体的结构设计、合成,制备出具有智能释药能力的纳米药物载体。2.3 树枝形聚合物近年来出现了一种新型的三维、高度支化的纳米材料-树枝状高聚物(dendrimers),这种纳米材料为放射状对称的球形多聚物,表现出了树枝状的几何外观。因为其形状及表面胺基因的设置精细,故又有/人工球状蛋白0之称。他的分子表面有极高的官能团密度,分子有球状外形,分子内部有广阔的空腔,这些不同寻常的性质使其在生物医学领域,从简单的药物运送载体,到复杂的医疗成像等许多方面,诸如纳米级生物传感器,纳米级药物及基因载体,以及免疫诊断纳米级试剂等都得到了应用。Dendrimers合成方法有收敛法和发散法两种[16]:收敛法是由一系列小分支的反复偶合,生成树枝状结构,然后锚定一个核心分子,从而产生一个由多个树枝状结构组成的den2drimers。发散法以一个核心起始分子(如氨,乙二胺,丙胺等)经逐级聚合反应向四周放射状生长、加层,最终形成树枝状结构。Dendrimers核心分子的选择十分重要,它决定了整个dendrimers及共表面电荷的密度。现阶段,dendrimers中研究最热的为聚酰胺-胺型树枝状高聚物(polyamidoaminedendrimers,PAMAM-D)。PAMAM-D表面有大量的分子基团,可以像钩子一样携带一些有用的分子,在它的内部也#83#