第六章 表皮生长因子受体抑制剂常见不良反应及其处理
表皮生长因子及其受体信号通路在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中发挥了重要作用，它调控肿瘤细胞增殖、生存和凋亡、血管生成、肿瘤转移等多个生物学过程，是NSCLC治疗的重要靶点之一。针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物包括小分子抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）和单克隆抗体（如西妥昔单抗等）。小分子药物已作为晚期NSCLC的二、三线治疗方案广泛用于临床，EGFR单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC同样也取得了较好的疗效。
EGFR抑制剂（EGFR TKIs）无论是小分子药物还是单克隆抗体，均具有良好的安全性和耐受性，常见不良反应有皮肤毒性和腹泻，罕见不良反应有间质性肺炎、肝功能异常、口腔炎、脱发、口腔干燥等，无威胁患者生命的血液学毒性。与化疗毒副反应的处理措施不同，应用此类药物出现不良反应并非停药的指征，反而是肿瘤对靶向药物敏感的临床信号。许多研究发现皮疹与EGFR TKIs治疗的疗效相关，中重度皮疹患者总体生存明显优于轻度或无皮疹的患者。因此，正确处理EGFR TKIs引起的不良反应具有十分重要的临床意义。
第一节 皮肤毒性
皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、粘膜炎等（表1）。EGFR TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR受到抑制的结果。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以剌激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。
表1 EGFR TKIs相关性皮肤毒性反应
不良事件 性状 发生率 持续治疗
皮疹（丘疹脓疱性） 单形性红斑丘 疹，水疱或脓疱状病变，伴有瘙痒/触痛 60－80% 治疗后1－3周出现
3－5周达到高峰
停药4周内消退
但在不停止治疗的情况下可能自发性增大或缩小，以及进展或缓解
甲沟炎或甲裂 痛性甲周肉芽形成或脆性化脓性肉芽样改变，伴有红斑，肿胀和外侧甲裂和/或指（趾）端丛样病变 6－12% 治疗后2－4月开始
停药后持续数月
毛发改变 脱发以及头皮和四肢毛发更加卷曲，冗细，易碎，睫毛粗长和卷曲，面部多毛 5－6% 开始时间不定，治疗第7－10周或数月之后出现
皮肤干燥 弥漫性蜕皮 4－35% 皮疹后出现
超敏反应 面红，荨麻疹以及过敏反应 2－3% 首次给药第1天出现（mAbs）
粘膜炎 轻到中度粘膜炎、口腔粘膜炎、阿弗他溃疡 2－36% 治疗期间出现，与剂量和方案无关，无需特别治疗措施即可缓解
一、皮疹
EGFR TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率为10%，而单纯化疗组<1%。皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。在IDEAL1和2的研究中，500mg 吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部；而手掌和脚掌通常幸免。EGFR TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。皮疹通常在EGFR TKIs治疗后1周左右发生，2－3周达到高峰。皮疹的发生经历以下几个阶段，感觉障碍伴皮肤红斑（第0-1周），丘疹脓疮疹（第1－3周），结痂（第3-5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5-8周）。皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下疤痕。东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观；呈现出剌痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。
免疫组化研究发现，在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR在上皮基底层及基底上层高表达，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在基底层高表达。而EGFR TKIs治疗可抑制基底角化细胞中EGFR磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角质化细胞的生长抑制，分化及异常迁移。体外研究显示以上改变同时伴有炎症趋化因子的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类介质导致角质细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。
二、色素沉着
为斑片状皮肤变暗。EGFR TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其它原因如湿疹之后。随着EGFR TKIs治疗的持续，色素沉着似乎缓慢进展。产生色素沉着的机制目前不明，有人认为EGFR TKIs引起的黑素细胞功能改变或炎症后的过程，引起色素转运至基底角细胞或皮肤巨噬细胞增加；另外有人认为接触阳光会加重这个状态。色素沉着目前缺乏有效的治疗方法，建议避免阳光直接照射。
三、浅表毛细血管扩张症
EGFR TKIs治疗时，可出现浅表毛细血管扩张，使皮肤呈红色区域，主要是丘疹脓疱性皮疹反应的晚期表现。通常见于面部、耳廓及其后、胸部、背部和肢体。它的发生是由于结缔组织破坏或上皮发芽超出坏死角细胞引起的支持组织丧失。这种状态随着时间而消退，有时留下色素沉着。
四、干燥症和瘙痒症
皮肤干燥在接受EGFR TKIs治疗的患者中相当常见。它的典型表现为皮肤干燥、脱屑和皮肤瘙痒，尤其多发于肢体和丘疹脓疱性皮疹区域；发生率在7-35%左右；而瘙痒发生率为8-35%。它通常发生于EGFR TKIs治疗后2-3月间，通常持续数月。干燥症见于指端、脚趾和脚后跟，可以继发金黄色葡萄菌感染，伴有急性渗出性皮炎和黄色结痂。干燥症在年长、既往接受过化疗和存在过敏性湿疹史的患者中较重，并可以转变成慢性皮脂缺乏性湿疹。
EGFR在维持上皮通透性屏障方面发挥重要作用。EGFR TKIs引起角细胞分化异常，上皮角质层和皮脂腺功能受到破坏，从而使得上皮丧失保留水份的能力。瘙痒症也是上皮干燥的结果，是通透屏障异常后的主要表现。
五、毛发生长和颜色异常
长期EGFR TKIs治疗可引起毛发的异常。EGFR在上皮、汗腺和头发滤泡中表达，其中以上皮基底层和头发滤泡外根梢表达水平最高。EGFR表达与角细胞增殖呈负相关，有证据显示角细胞分化和成熟是受EGFR调控。动物实验提示EGFR信号在头发滤泡和皮肤正常发育和分化方面发挥关键作用。EGFR TKIs治疗前后皮肤活检病理结果示角质层发生明显改变，变薄，变致密；在头发滤泡中有明显的角质聚集,扩张的漏斗腺中有微生物的存在。这些改变可能是末端角细胞分化异常的结果。有人认为上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1（负性生长调节因子）可能是吉非替尼影响毛发滤泡和上皮平衡的机制之一。
EGFR TKIs性毛发异常包括炎症、非疤痕脱发、异常毛发生长、眉毛和眼睫毛变粗和面部多毛症。EGFR TKIs治疗后，患者毛发生长缓慢、变细、变脆和变卷，可见到非疤痕性轻度脱发，常发生于头皮、上肢和腿部。睫毛粗长症定义为睫毛变长、变粗、变硬、变卷和色素改变等，通常引起视觉不适。多毛症见于女性面部和口唇部。对于脱发目前缺乏有效的治疗，影响美观而严重的面部毛发增加可采用石蜡脱毛或激光来去除。
六、甲周炎和指甲改变
甲周炎和指甲改变属于EGFR TKIs治疗后的晚期事件，通常影响手指和脚趾。甲周炎发生率为12－16%，典型见于服药４－８周左右出现，伴有明显的疼痛。指甲改变有指甲生长缓慢、变脆，有时断裂；它可以累及任何手指或脚趾；有时会妨碍患者体力劳动或影响穿鞋。
甲周炎的发病机制不明。组织学检查示肉芽肿组织，伴有明显的毛细血管充血和弥漫性炎症细胞浸润，包括浆细胞、淋巴细胞和一些中性粒细胞等。有时可培养出金黄色葡萄球菌。甲周炎可以自行缓解，停用EGFR TKIs后数天内消失。
指甲下灶性出血是甲床的小区域出血，较少见，可呈线样红色或红黑色，似木刺。它们的形态、颜色、分布和发生率多变，可伴有疼痛。
七、皮疹的临床意义
EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p<0.05）。随后两项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P<0.001;
HR:0.29, P<0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期( PFS)明显相关（P<0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8% Vs 6.3%，p=0.0005；单药组13.0% Vs 0%）。另一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性/复发性头颈部肿瘤的Ⅲ期随机临床试验亦显示出现皮肤反应患者的生存期要优于无皮肤反应者，虽然未达统计学差异。
皮疹与生存期相关性的结论仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实，但是需要提醒的是治疗中无皮疹发生并不意味着EGFR TKIs无效。
八、分级
皮肤毒性的分级和评价是比较皮肤毒性反应并确定治疗反应的基础，但是皮疹的分类与定义随研究而异。通常皮肤毒性/皮疹采用NCI－CTCAE分级系统来评价。NCI－CTCAE 2.0版本是根据体表面积大小来分级的；但可能不适用于EGFR TKIs所致皮肤毒性的严重程度的评价，它需要根据局部强度和严重程度，而不是单纯根据皮疹范围来评定确定。NCI－CTCAE3.0版本将痤疮样皮疹作为一个单独分类，根据干预需要进行分级。但是这个分级仍然属于主观性的，不同医生间评价结果存在差异（表2）。另一个分级标准是根据病人症状来进行的。
中国专家组推荐在NCI－CTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级（图1,表2）。
I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。
II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。
III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。