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单核苷酸多态性研究现状及问题分析
谢锋
广州军区广州总医院呼吸内科（广州５１００１０）
从基因的发现到人类基因组计划的基本完成，研究者
对基因与疾病关系的探索热情有增无减。单核瞽酸多态性
（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）是影响基因转录效率
及其编码分子结构的因素。ＳＮＰ与疾病相关性的研究已走
过了十余年，但目前研究仍无突破性的进展。ＳＮＰ自身的特
性及研究规模的客观障碍，限制了检测ＳＮＰ作为预测疾病
风险手段的应用。
１ ＳＮＰ的特性
ＳＮＰ在１９９４年被首次提出，指的是ＤＮＡ序列上发生的
单个核苷酸碱基之间的变异，在人群中这种变异的发生频率
至少大于１％。在人基因组中，每隔１００—３００个碱基就会存
在一处ＳＮＰ。人类遗传基因各种差异中，有９０％都可归因于
ＳＮＰ所引起的基因变异。ＳＮＰ协会已构建了含１．４２ ｘ １０。／
个ＳＮＰ的人类遗传图谱…，已超过１０５个ＳＮＰ用于基因功
能与疾病的相关性研究 。
目前对ＳＮＰ的检测主要基于４种原理：（１）内切酶酶切
技术；（２）等位基因特异性杂交；（３）引物延伸法；（４）寡核苷
酸连接反应。我国采用的常见检测方法有ＰＣＲ一限制性内
切酶酶切技术、基于等位基因特异性杂交的ＴａｑＭａｎ探针技
术与基因测序。最近出现的高分辨熔解曲线分析技术无需
序列特异性探针，不受碱基位点局限，通过检测解链所形成
的特定的熔解曲线差异即可以检测到ＰＣＲ产物中单个碱基 的变异，使ＳＮＰ的检测更简单与快速。
２ ＳＮＰ与疾病的相关性
多种ＳＮＰ检测方法促进了ＳＮＰ与疾病相关性的研究。
家族性高胆固醇血症患者血中低密度脂蛋白浓度较低，通过
ＳＮＰ检测发现低密度脂蛋白基因上游１３９位点处存在胞密
啶到鸟嘌呤的变异，使转录因子ＳＰ１无法识别低密度脂蛋白
基因启动子，导致其表达下降 。多发性硬化与遗传密切相
关，对超过９００个多发性硬化患者家族的分析发现ＩＬ一２与
ＩＬ一７基因的ＳＮＰ与发病有关【４ Ｊ。
除了上述一些与遗传明显相关的疾病，ＳＮＰ可能也影响
某些非遗传性疾病，甚至是以外因为主的感染性疾病的易感
性与预后。Ｔｏｌｌ样受体４（Ｔ０１１一Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＴＬＲ４）是革
兰阴性茵成份脂多糖的受体，活化后启动细胞对微生物的先
天性免疫。业已发现ＴＬＲ４基因８９６Ａ／Ｇ与１１９６Ｃ／Ｔ增加机
体对革兰阴性茵的易感性 。肿瘤坏死因子ｏｔ是能促进并
放大炎症反应的一个炎症介质，其基因上游一８６３Ｃ／Ａ与一
３０８Ｇ／Ａ两个ＳＮＰ与社区获得性肺炎患者病情严重程度相
关Ｌ６ Ｊ。对炎症反应有抑制作用的白细胞介素一ｌ０（ｉｎｔｅｒｌｅｕ—
ｋｉｎ一１０，ＩＬ一１０）基因中也存在ＳＮＰ。ＩＬ一１０启动子区域的
一１０８２位点鸟嘌呤被腺嘌呤置换后，淋巴细胞合成ＩＬ一１Ｏ
水平降低，损伤了机体对炎症反应的负调控作用 。
广东医学２０１０年ｌｏ月第３ｌ卷第１９期 Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｃｔ．２０１０ Ｖｏ１．３ ，Ｎ １９ ．２６０３．
３利用ＳＮＰ预测疾病局限
ＳＮＰ不受机体的生理状态与寿命影响，在明确ＳＮＰ与某
疾病相关性的基础上，可对稳定的ＳＮＰ进行检测，间接反映
机体罹患某种疾病的风险，例如预测某人在老年时是否可能
罹患阿尔茨海默病；检测炎症相关分子的ＳＮＰ并将其写入
病历，提示医务人员某个患者在感染后存在出现严重炎症反
应失衡的风险。
ＤＮＡ的发现及中心法则的提出揭开了人类从基因水平
上解释疾病的新时代，“ＤＮＡ—ＲＮＡ一蛋白质一表型”的一连
串关系是讨论ＤＮＡ与疾病关系的基石。但某些系统生物学
家认为中心法则有时会被滥用作一种简化论研究策略，不加
批判地死板套用中心法则。简单地认为某基因的变异是某种
疾病的根本原因会加大认识多细胞疾病的难度，阻碍人们去
理解一些无法单独靠分子相互作用解释的复杂系统 。单
一ＳＮＰ可能与多种疾病相关 Ｊ，这种“一对多”的现象增加
了分析ＳＮＰ与疾病相关性的难度。因此，单纯依靠一个ＳＮＰ
并不能简单地越过ＲＮＡ和蛋白质，甚至忽视不同类型细胞
内ＳＮＰ的影响而准确地预测疾病。
除了外伤，疾病的发生都要经过一个过程。与肿瘤发生
的“多步起源学说”类似，疾病的发生或病理过程的变化是
积累多个致病因素的结果。当发现多个与某一疾病密切相
关的ＳＮＰ同时存在时，才有更大的把握预测该种疾病。很
多研究已经注意到这一点，并展开了多个大规模多中心研
究，同时检测多个分子的多个ＳＮＰ＿４’ Ｊ。然而在这众多的
“候选ＳＮＰ”中，如何合理组合并对疾病进行预测仍不清楚。
研究者的目光仍然只是放在与疾病有关的蛋白质的基因上，
是否多个目前看来“毫不相关”的ＳＮＰ组合能预测一个疾
病，没有人能下定论。
此外，很多对ＳＮＰ的研究结果不一，部分研究甚至获得
相反的结论。有研究证明ＴＬＲ４的ＳＮＰ与ＬＰＳ易感性有
关 Ｊ。但是对一次地区性军团菌肺炎暴发与ＴＬＲ４ ＳＮＰ的
关联性分析发现，携带ＴＬＲ４ ８９６Ｇ基因的个体的军团茵肺炎
染病较低，提示ＴＬＲ４ ８９６Ｇ基因对军团茵的感染有保护作 用 ｌ１］。此外也有研究支持ＴＬＲ４的ＳＮＰ并不增加感染机
会，也不令感染加重” ｊ。面对不同的研究结果，要最终确定
ＴＬＲ４ ＳＮＰ与疾病的相关性，一方面需要更长时间的数据积
累过程，另一方面也要严格区分“相关”与“因果”．明确目前
认为的“候选ＳＮＰ”是直接影响疾病，还是作为“幕后ＳＮＰ”
间接参与疾病的发生。
４展望
目前通过ＳＮＰ检测预测疾病风险仍未实现，但对ＳＮＰ
多年的研究积累了大数的实验数据与经验，也为研究者们日
后研究ＳＮＰ与疾病相关性提示了解决问题的思路。首先，
已证实与疾病相关的蛋白质基因即使存在ＳＮＰ，也可能与疾
病无关联，而一些似乎与疾病无关的基因，却提示着疾病的
风险。其次，同一ＳＮＰ在不同种族人群中的分布频率存在
很大差异。汉族人群中ＴＬＲ４ ＳＮＰ频率显著低于白人，因此
在汉族人群中研究ＴＬＲ４ ＳＮＰ可能需要更巨大的样本量或
者因为ＳＮＰ频率过低而无法准确分析相关性¨ 。再次，单 一个ＳＮＰ并不能有效地预测疾病风险，就目前研究进展来
看。联合多个ＳＮＰ检测是提高预测准确性的方法。最后，如
何选择ＳＮＰ联合预测疾病风险仍是未知数，解决方法是根
据蛋白与疾病的关系进行选择或摸索着前进。
基因与疾病的关系远远超出我们目前的认知水平，但人
们终将打开ＳＮＰ与疾病相关性的大门。
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ｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ４ ｉｓ ｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｏｒ
ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００１，１８４
（５）：６４０—６４２． ［１３］袁伟锋，黄文杰．ＴＬＲ４基因多态性与肺炎易感性及严重程度
相关性研究［Ｊ］．中国感染与化疗杂志，２００９，９（６）：４２７—
４２９． （收稿日期：２０１０—０２—２５
编辑：祝华）