２０１０年第４ｌ卷第３期
义葛｝编弓：１｛Ｊｌ的一４１Ｈ４（２０１１１）１１３一（）１１１ｓ一（）３
《浙江化工》
一１５一
头孢噻肟酸的环境友好合成工艺
洪玲娟ｔ郑叶敏ｔ汤有坚ｚ钟为慧， （１浙江工业大学药学院，浙江杭州３１００１４；２浙江永宁药业股份有限公司，浙江台州３１８０２０）
摘要：以７一ＡｃＡ为原料，在绿色溶剂２一甲基四氢呋喃中与ＡＥ活性酯缩合制备头孢噻肟酸，
Ｐｒｕｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｃｅｆ０【ａｘｉｍｅ
ａｎｄ
ｎｅｗ
ｓｏｄｉｕｌｎ
万方数据
２０ｌＯ年第４ｌ卷第３期
ｓａＩｔｓ：Ｗ０，９６２０１９８［Ｐ】．１９９６一０７—０４． ［４】ＫｈａＩｌｎａ Ｊ Ｍ，Ｈａｎｄａ
Ｖ
《浙江化工》
３０（’７）－２‘７—２８．
一１７一
Ｋ，Ｄａｎｄａｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｍｃｅ８ｓ ｆｏｒ
Ｙｏｎｇｎｉｎｇ
Ｐｈ蝴ｎａｃｅｔｕｃｉａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ，Ｔａｉｚｈｏｕ
（２一ＭｅＴＨＦ）ａｓ
３ｌ
８０２０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｙ ｕｓｉｎｇ ２一ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ矗ｌｒａｎ
ｓｏｌｖｅｎｔ ｉｎｓｔｅａｄ ｏｆ ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ，Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
ａｃｉｄ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｅｆＥｉｃｉｅｎｔｌｙ ｐｒｅｐａｕｒｅｄ ｉｎ ９５．３％ｂｙ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ７一ａｍｉｎｏｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃ ａｃｉｄ
ｗ ｗ
肟酸。合成路线如俐１：
Ｎ’ｕＭ。
地凇“州冀卉５∞》价：瓠＆Ｆ≤Ｄ
ｐＭ。
７．Ａｃ＾
ＭＥ＾Ｍ
ｃｅｆｏｔｎｘ．啪ｅ舯ｉ０～２“
Ｍ
图１头孢噻肟酸的合成路线
收稿日期：２００９一ｌＩ—１８ 作者简介：洪玲娟（１９８５一），女（汉族），硕十研究舡，主要从事药物小问体合成。
万方数据

一１６一
ＺＨＥＪＩＡＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ
ｓ
［１０］Ｚｈｏｎｇ Ｗ
ｃｈｅＩｎｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
Ｘ．Ｅｍｃｉｅｎｔ
ｔｏ
ａｄｄｉｔｉｏｎ
Ｇｒｉｇｎａｒｄ
ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｃａｌｂｏｎｙｌ
Ｑ（唐双强），Ｌｉｕ Ｊ Ｈ（刘建辉），ｚｈａｎｇ
ｏｎ
Ｈ
ｘ（张会
ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ
２一ｍｅｔｈｙｌｔｅｔＩｎｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ团．Ｊ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ（ｓ），２００９，
０ｒｇ Ｐｍｃｅ Ｒｅｓ
ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｅｆｏｔａ】（ｉｍｅ
Ａｃｉｄ（头抱噻
Ｄｅｖ，２００７，１１（１）：１５６—１５９．
Ｈ，Ｗｕ
ｏｆ Ｙ Ｔ，Ｚｈａｎｇ Ｘ
肟酸合成新方法研究）［Ｊ】．Ｈｕａｘｕｅ ｓｈｉｊｉｅ（化学世界），２００１，４２（ ８）：４３０—４３ｌ，４１３． 【７】Ｔａｎｇ
ａｎｄ
ｃｏｎＶｅｎｉｅｎｔ ｃｏｕｐｌｉｎｇ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｍ
Ｓｙｎｔｈ ＣｏｌｌｌｍＬＩｎ，１ ９９８，２８（１）：
３５—４４．
［２】Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ
Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ
Ｐ
Ｂ，Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ Ｐ Ｎ，ＳｒｉｎｉＶａｓａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．
ｕｓｅ
ｄｅｒｉＶａｔｉＶｅｓ ｏｆ ｔｈｉａｚ０１ｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
收率为９５％，２一甲基四氢呋喃和副产物２一巯基苯并噻唑均可回收利用。与传统工艺（以二氯甲烷等
为溶剂）相比，改进后的工艺操作简单，降低了溶媒消耗和环境污染，产品色级浅，适合工业化生产，， 关键词ｊ头孢噻肟酸；２一甲基四氢呋喃：合成
头孢噻肟钠（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ ｓｏｄｊｕｍ）是临床上广泛
和呼吸系统，埘环境保护造成一定压力：而四氢吠喃、
段时问后，用６ ｍｃ，ｌ他盐酸调节体系ｐＨ值，过滤，滤
饼刖Ｗ酮洗涤、十燥得向色粉末头孢噻肟酸；滤液 进行常压蒸馏同收２一ＭｅＴＨＦ与水的共沸液，剩余 液冷却至室温析出Ｉ耐体，过滤干燥得副产物２一巯基
苯并噻唑（Ｍ）。
率提高效果较好。升高ｐＨ范围，对纯度的影响并不
大，但导致了收率的小幅度下降；川洚低ｐＨ值，因
［８】ｚｈｏｎｇ ｗ Ｈ（钟为慧），ｗｕ Ｙ Ｔ（吴窈窕），ｚｈａｎｇ 兴贤），ｅｔ ａｌ（等）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｍａｄｏｌ
ｘ
ｘ（张
ｐｍｄｕｃｉｎｇ ｃｅｐｈａｌｏｓＰｏｒｉｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ８：ＵＳ，５８６９６４９［Ｐ】．１ ９９９一０２一
０９．
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（
２．４回收的２一ＭｅＴＨＦ再利用对反应收率的影晌 回收２一ＭｅＴＨ０、经简单处理．调整２一ＭｅＴ川・、与
水的质量比为Ｏ．２５。ＥＩｊ．用于制备头孢噻肟酸，稳定
性试验结果见表４。
表４回收的２一ＭｅＴＨ再利用对反应收率的影响
坐坐亡出蝗奎丛生：显【Ｊ￡！！堡』２ｉ丛回救空出２＝丛￡！ｌ娈鲥！改笙』丛
Ｉ ２ ３ ９４ ９４ ９５ ９８气 ９Ｓ ９６ ９５ ９８．Ｏ
控制小同反应温度，观察反应结果，其结果见表ｌ。、
表１温度和时间对反应收率的影响
９８．１ ９８．１
９８．１ ９８．５
１
２ｉ，
！！：≥
堂
２１：２
……
从表４可知．在回收的２一ＭｅＴＨ＿｜：ｉ１中制箭头孢
噻肟酸．儿明最差异．且２一琉基苯并噻唑的吲收率
ⅡＪ‘达９５％以上。
３结论
反应温度在影响反应速度的同时，主要影响产 品的色级。『－ｈ表ｌ可见。对２一ＭｅＴＨＦ体系眦苦，控
表２水的用量对反应收率的影响
氰呋哺经简单处理。可实现多次回收套用，减少Ｊ７
ｊ废。综上所述，本工艺操作简首、环境污染小，具
有潜在的应用价值，适合Ｔ、Ｊｋ化生产。 参考文献：
［１］Ｋａｎｇ
Ｔ
Ｗ，Ｌｅｅ
Ｈ
Ｗ，Ｃｈａ
Ｋ
Ｈ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｅｔｌｌｙｌ ｒｅａｇｅｎｔ
ｃｈｌｏｎ）ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ａｎ ｅｆｋｃｔｉｖｅ ｏｆ
Ｖ０１．４１
Ｎｏ．３（２０１０）
１实验部分
１．１实验仪器
ｌｆＩｆ过高或过低的加水量都会导致收术降低。， ２．３析晶初始ｐＨ对反应收率的影响 反应后处理用盐酸渊ｐＨ值，促使产ｒ吊析晶，析
晶初始｝，ｌ‘Ｊ对产Ｉ口１收率及色泽的影响见表３。，
表３析晶初始ｐＨ值对反应收率的影响
Ｔ）ＴＳＢ一３００６低温冷却液循环泉；ＤｚＦ一６０５０真
体系中一部分Ｍ也会析出，故收率和纯度都有一定
程度的影响。
２结果与讨论
我们用２。ＭｅＴＨＦ替代二氯甲烷作为制备头孢 噻肟酸的反应溶剂，分别考察ｒ反应温度、时间、水 的用量、析晶初始ｐＨ值、回收２一ＭｅＴＨＦ体系等冈 素对产品收牢及纯度的影响。 ２．１温度和时间对反应收率的影响
在投料比不变（７一ＡＣＡ，ＭＥＡＭ＝１．０５）的情况下，
Ａｃｉｄ
ＨＯＮＧ Ｌ．ｎｇ＿ｊｕａｎｌ，ＺＨＥＮＧ Ｙｅ—ｍｍｌ，ＴＡＮＧ Ｙｏｕ—ｉａｎ２，ＺＨＯＮＧ Ｗｅｉ—ｈｕｉｌ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕ证ｖｅｒｓ时ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａｎｇｚＩｌｏｕ ３ １００ １４，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｚｈｅｊｉａｎｇ
噻肟钠的质量要求更加严格，开发头孢噻肟酸的环
工艺，从源头上避免溶剂引起的环境污染，减少三废， 具有重要的社会和经济意义。 ２一甲基网氢呋喃（简称２一ＭｅＴＨＦ）是一种非质 予性溶剂，能与酯、醇、酮、烃、氯代烃等大多数溶剂 混溶，沸点８０．２ ｑＣ，与水能形成共沸物．共沸点７１
℃。与：二氯甲烷等溶剂相比，２～ＭｅＴＨＦ具有以下优 势：（Ｄ２一ＭｅＴＨＦ在水中的溶解度较小，较易与产１５ｆ１ 分离日．有利于溶剂的回收，如用于制备镇痛药盐酸
２一ＭｅＴＨＦ替代传统溶剂ＣＨ：Ｃｌ。等用于制备头孢噻
唑活性酯Ｈ及苯并ｉ氮唑活性酯㈣。目前工业化生产 Ｔ艺主要采用ＡＥ活性酯法。一般以丙酮１３＿ｌ、二氯甲 烷１６｝、四氢呋喃川等为反应溶剂，在碱催化下与７一氨 基头孢烷酸（７一ＡＣＡ）进行反应；尽管收率较高，但因 二氯甲烷同收率较低，具一定毒性。在地下水中有蓄 积作用，对皮肤和粘膜的刺激性较强，损害中枢神经
ｉｎ ｔｈｅ
ｐｒｅｐａｌ．ａｔｉｏｎ ｏｆ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｏｆ ｃｅｐｈａｌ０８ｐｏｒｉｎ ｃｏｍｐｏｕＴｌｄｓ： ＵＳ，
控制水的量对反应影响较关键。ｒｆｌ表２廿Ｊ．矢¨，
６６ １ ０８４５［Ｐ］．２００３—０８—２６．
当水和２一ＭｅＴＨＦ质量比为０．２５时，反应收率最高；
３］
Ｍａｃｈｅｒ．
欣），ｅｔ ａ１（等）．ｓｔｕｄｙ
ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
Ａｃｉｄ（头孢
（６），３７２—３７５．
噻肟酸的合成工艺研究）［Ｊ】．Ｈｅｂｅｉ Ｈｕａｇｏｎｇ（河北化工），２００７，
ＥｎＶｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｆｒｉｅｎｄｌｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆ
Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ
镇痛药盐酸曲马多的合成工艺改进）［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ眦（ ［５】Ｓｕｎｇ
Ｋ Ｌ，Ｓｏｏｎ Ｋ Ｍ，Ｇｗａｎ
Ｓ Ｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ
中国药物化学杂志），２００８，１８（６）：４２６—４２８． ［９】
Ａｙｃｏｃｋ Ｄ Ｆ． Ｓｏｌｖｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ２
一
ｃｅｐｈｅｍ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＥＰ，０１７５８１４［Ｐ】．１９８６—０２一０４．
ｚ
【６】Ｆａｎｇ ｓ“方时亮），Ｄｉｎｇ 华）．Ａ
Ｎｅｗ Ｓｔｕｄｙ
ｏｎ