铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌方案的合理选用12罗一冲普燕芳1云南省弥勒县人民医院云南弥勒 6523002云南省第一人民医院云南昆明 650032 摘要:幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori,Hp)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤、胃癌等息息相关，根除H.pylori有利于上述疾病的治疗。
近年来，H.pylori的根除率呈逐年下降的趋势，正确理解我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”中铋剂四联疗法是提高根除率的关键。
关键词:幽门螺杆菌;四联疗法;抗菌药物;质子泵抑制剂;铋剂;根除时机1982年，澳大利亚的2名医生“Marshall和Warren”成功培养出了H.pylori，并提示H.pylori感染可能是消化性溃疡的病因，从而改变了19世纪初Schwartz提出的“无酸，便无溃疡”的传统理论，形成了“没有Hp就没有溃疡”的新的学说和理论，因他们发现了H.pylori以及H.pylori在胃炎和消化性溃疡发病中的作用，2005年荣获诺贝尔生理学或医学奖。
一项H.pylori感染的流行病学[1][2]调查显示，我国自然人群感染率相对较高(约54.76%)。
随着H.pylori 耐药率的上升，国际推荐的标准三联疗法“质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)+克拉霉素+阿莫西林(或甲硝唑)”根除率已低于或远低于80,;目前国际上推荐的序贯疗法和左氧氟沙星的三联疗法，在我国未显示优势;伴同疗法在我国的资料相对较少，需同时服用3种抗菌药物，不良反应可能增加，初次治疗失败后的补救治疗可选抗菌药物余地较少。
然而我国“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”和Maastricht ?都将铋剂四联疗法“PPIs+铋剂+2种抗菌药物”推荐为一线治疗方案，我国最新共[2]识还对经典铋剂四联方案作了进一步的拓展，推荐的四联方案的药物剂量和用法如下:克拉霉素 (500mg po bid)阿莫西林(1000mg po bid)+ 左氧氟沙星(500mg po qd or 200mg po bid) 呋喃唑酮 (100mg po bid)铋剂+PPIs+甲硝唑(400mg po bid or tid)四环素(750mg po bid)+呋喃唑酮(100mg po bid)青霉素过敏者的推荐方案为:铋剂+PPIs+:?克拉霉素+左氧氟沙星(或呋喃唑酮、甲硝唑);?四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;抗菌药物剂量同上。
推荐的四联方案为:标准剂量PPIs+标准剂量铋剂(均为2次/d，餐前)+2种抗菌药物(餐后即服);标准剂量PPIs:埃索美拉唑 20mg、雷贝拉唑10mg(Maastricht ?共识推荐20mg)、奥美拉唑 20mg、兰索拉唑 30mg、泮托拉唑40mg，2次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾 220mg 2次/d。
正确理解铋剂四联方案中的药物作用，才能合理选用铋剂四联疗法，制定出个体化的药物方案及恰当的根除时机。
1、铋剂由于抗菌药物耐药性的增高，铋剂在根除H.pylori的四联疗法中的作用越来越得到重视，在[3]Maastricht ?共识中，推荐铋剂四联方案可作为克拉霉素高耐药地区(>15,,20,)的一线方案，而且在克拉霉素低耐药率地区不仅推荐标准的三联疗法为作为一线方案，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案。
有研究表明，铋剂是一类黏膜保护剂，除对H.pylori具有直接的抑菌和杀菌作用，还能增加细[4]菌对抗生素的敏感性;铋剂在四联方案中能在很大程度上克服H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐[5,6][7,8]药 ;来自多项对照研究显示，含铋剂的四联疗法能显著提高H.pylori根除率(?80%)。
但是铋剂一直没获得美国FDA的认证，而且目前世界上很多国家不能获得单独的铋剂，而我国可[9]普遍获得铋剂，铋剂的使用对我国来说既有优也有忧。
有研究通过健康受试者参与的随机对照试验[10]，证明了PPIs能增加铋剂的吸收，故联合用药需谨慎。
但作为根除H.pylori使用的铋剂安全性[5]较高，一项最终纳入10个对照试验的meta分析显示，铋剂的四联疗法与三联疗法的不良反应发生[11]率相似，大部分的不良反应轻微，没有导致治疗中止;另一项Meta分析显示，含铋剂四联疗法的总的不良反应发生率为35.5%，而克拉霉素三联疗法的发生率为35.4%，二者差异无统计学意义。
虽然铋剂四联疗法中推荐的剂量不大，疗程不长，导致体内铋的含量升高而出现毒性反应的可能性较小，但使用前仍应注意铋剂的禁忌(如严重肾功能不全者、孕妇)，同时应关注铋剂可能导致的肝肾损伤和出现的过敏反应等不良反应的发生。
当然，铋剂有禁忌者或H.pylori耐药率仍较低的地区，我国最新共识也推荐使用标准三联疗法、序贯疗法或伴同疗法。
2、PPIs很多抗生素对H.pylori的作用与胃液中的pH有关，pH降低时MIC增加，对H.pylori的抑制作用明显减弱;在抗生素的治疗中加入抑酸剂使pH升高，可提高H.pylori对抗生素的敏感性。
很多研究表明，一些细菌对抗菌药物的耐药与一种需要消耗能量的外排系统(外排泵)相关，因此称为主动外排系统(active efflux system)。
主动外排系统的增强使得细菌体内抗菌药物积聚减少，细[12]菌产生耐药。
有研究表明，奥美拉唑能抑制H.pylori耐药菌株的ATP酶活性;明显增加菌株体内甲硝唑的浓度，抑制H.pylori的主动外排系统，从而增强了抗菌药物的敏感性，产生协同作用。
外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors, EPIs)能在体外提高多重耐药H.pylori株的药物敏感性，有以5种PPIs作为EPIs 与多重耐药(multi-drug resistant, MDR)H.pylori株对临床常用抗菌药物(甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮)MIC的影响研究发现，雷贝拉唑对甲硝唑和阿莫西林的MIC[13]影响最大，其次为泮托拉唑，而埃索美拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑影响不明显。
H.pylori的活性受pH值影响，pH<3.0或pH>7.0的环境都不利于H.pylori的生存，在pH为4时，H.pylori存活而不繁殖;在pH为5时，H.pylori存活并且繁殖，PPIs的使用有利于提高pH值，使[14]H.pylori对抗生素的敏感性大大提高。
各种酸相关疾病的抑酸水平、抑酸时间、药物和剂量要求[15]不同，根除H.pylori推荐(经循证医学分析):抑酸水平“pH>5”，抑酸时间“每天>18小时”，药物和剂量“常规剂量PPIs bid”。
临床研究已经证实，第一代PPIs(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)在肝内经细胞色素P45O酶系(CYP2C19和CYP3A4)代谢，主要经CYP2C19代谢;新一代PPIs(埃索美拉唑和雷贝拉唑)代谢情况与第一代不同，埃索美拉唑为奥美拉唑的S-异构体，更多的经CYP3A4代谢，雷贝拉唑主要经非酶代谢途径代谢，几乎不受CYP2C19影响;而人类CYP2C19基因型可分为2种表型:强代谢型(EM)和慢代谢型(PM)，其中EM又可分为纯合子性强代谢型(HomEM)、杂合子性强代谢型(HetEM)，即理论上强代谢型代谢最快，抑酸效应会受影响，而慢代谢型代谢较慢，抑酸效应不会受影响，但可能会由于药物蓄积产生相关不良反应，故CYP2C19基因型的不同可影响PPIs抑酸效果，对第一代PPIs 代谢影响较大，而对新一代PPIs影响较小。
一个选用了3种有代表性的PPIs(奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑)抑酸效应研究表明，奥美拉唑的抑酸效应明显受患者[16]CYP2C19基因多态性影响;雷贝拉唑和埃索美拉唑的抑酸效应则受CYP2C19基因多态性影响极小;在亚洲人群CYP2C19基因多态性对根除H.pylori的研究中发现，奥美拉唑和兰索拉唑受CYP2C19基[17]因多态性影响较大，而雷贝拉唑则无影响;另对CYP2C19基因多态性与根除幽门螺旋杆菌影响的研[18]究发现，奥美拉唑组CYP2C19的PM与EM型间疗根除率有显著影响，而雷贝拉唑组根除率不受CYP2C19基因多态性的影响，疗效稳定，个体差异小。
为提高H.pylori的根除率，初次治疗或补救治疗时可考虑选用对CYP2C19影响比较小的埃索美拉唑或雷贝拉唑，必要时行基因多态性检测指导药物的选择。
3、抗菌药物H.pylori属革兰氏阴性细菌，微需氧，理论上广谱抗菌药或对革兰氏阴性细菌有抑菌作用的药物能抗H.pylori治疗，但目前还没有一种抗菌药物能有效根除H.pylori(应联合用药，避免使用单一抗菌药物)，主要因为H.pylori定植于胃内受较厚粘液层和酸性环境保护，并且胃不断分泌胃酸并排空胃内容物，许多抗生素虽然在体外对H.pylori敏感性很高，但在酸性条件下活性降低和不能透过黏液层到达细菌，而且药物随胃酸的分泌和排空而稀释和排出，无法达到体外试验的有效浓度[19，20]和作用强度，不能充分发挥作用，故临床上不可直接根据体外试验结果随意选用抗菌药物。
铋剂四联方案中的抗菌药物有6种:阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素和呋喃唑酮。
(1)阿莫西林广谱青霉素类，繁殖期杀菌剂，通过抑制细菌表面膜蛋白的转肽酶活性，即青霉素结合蛋白(PBPs)的转肽酶活性，从而抑制生长期H.pylori细胞壁的合成，达到抗菌作用，而对长时间处于静止期的H.pylori无作用;对H.pylori的MIC非常低，目前阿莫西林在我国的耐药率仍[21-24]很低(<3%)，故作为根除H.pylori的基础药物使用。
(2)克拉霉素半合成的14元环的大环内酯类，通过与细菌核糖核蛋白体50S亚单位结合，阻止肽链延长，从而抑制蛋白合成;细菌蛋白合成在细胞分裂前期和间期，克拉霉素对蛋白合成微乎其微[21-24]的静止期H.pylori效果不佳;目前克拉霉素在我国的耐药率已超过20%。
(3)甲硝唑硝基咪唑类抗生素，作用机制尚未清楚，但其还原后可产生极性代谢物，干扰细菌DNA和抑制核甘酸的合成;在酸性条件下，细菌容易使进入体内的甲硝唑排出体外;目前我国甲硝唑的[21-24]耐药率高达50%以上。
(4)左氧氟沙星氧氟沙星的左旋异构体，体外抗菌活性为氧氟沙星的2倍，半衰期长(7h),口服吸收好，不良反应在氟喹诺酮类中相对较小，通过与细菌DNA复合物结合而抑制细菌生长必须的两种酶“DNA旋转酶与拓扑异构酶IV”，干扰细菌DAN的复制和合成，目前我国左氧氟沙星的耐药率也[22-24]达20%以上。