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雌激素及其受体与骨性关节炎相关性研究进展卞子辰△※（综述），瞿玉兴（审校）（南京中医药大学第一临床医学院，南京２１００２３）中图分类号：Ｒ６８４．３；Ｑ５７９．１３文献标识码：Ａ文章编号：１００６＿２０８４（２０１４）０７—１１７２ｍ３

ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｍ．１００６－２０科．２０１４．０７．００８摘要：骨性关节炎是威胁老年人健康的常见疾病之一。雌激素水平的改变与骨性关节炎的发病存在紧密的联系，雌激素受体在全身各关节软骨中均有广泛分布。绝经后女性雌激素水平下降，其骨性关节炎发病率远高于同龄男性，并且同样高于绝经前女性。雌激素替代疗法能在一定程度上降低骨性关节炎的发病率，并且可以缓解骨性关节炎发病后症状。该文对目前雌激素及其受体与骨性关节炎之间的相关性进行了探讨。关键词：骨关节炎；雌激素类；受体

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骨性关节炎（ｏｓｔｅｏａｎ¨ｔｉｓ，ＯＡ）又称退行性关节炎，是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，关节疼痛及活动受限是其主要临床表现。ＯＡ是中老年人最常见的多发疾病之一。引起ＯＡ发病的原因很多，其中最主要的因素为性别、年龄。据国内流行病学调查发现，在中国，６０岁以上人群的ＯＡ患病率高达５０％¨Ｊ。在美国，１９９５年就有约２１００万ＯＡ患者，据２００８年的调查，美国在１３年内增加了６００万例新患者，达到了２７００多万旧Ｊ。随着社会老龄化人口的增加，ＯＡ的发病率正在逐年上升，已经成为威胁人类健康的又一大疾病。有人推测，在未来１０年内，ＯＡ很可能将成为全球第４大导致残疾的疾病ｐＪ。

ＯＡ的病因至今尚未被阐明，Ｄｅｉ珊ｅｎｇｉ舳等Ｈ１提

出，ＯＡ的形成机制可能是关节间长期的物理磨损导致软骨的损伤与缺失，并在磨损处形成局部炎性反应，而此炎性反应进一步加剧了关节面软骨的损伤与坏死，两者相互作用，形成恶性循坏，大面积破坏了关节软骨，并因力学改变而造成局部的骨质增生、畸形，最终造成关节的僵硬和活动功能的丧失。不过，该病的具体发病机制现在仍然在探索中。据流行病学研究发现，５０岁后的女性患ＯＡ的概率远远高于男性，而且女性在绝经后ＯＡ的患病率及发病严重程度也显著上升，提示雌激素水平与ＯＡ的发病有一定的内在联系。近年来随着科学技术的进步，人们对雌激素、雌激素受体（ｅｓｔｍｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）与ＯＡ的关系从分子生物学上进行了探讨，并且有了一定的认识。ｌＥＲ在关节软骨及软骨下骨的表达ＥＲ属于核受体，有Ｅ胁和ＥＲＢ两种亚型。Ｕｓｈｉｙａ嫩等【５１通过反转录聚合酶链反应分析了１５例患者关节置换术后的软骨标本，首次证明了Ｅ胁和ＥＲｐ在髋关节软骨中表达分布，但是并未明确ＥＲ仅和ＥＲＢ在软骨中的分布位置与分布水平。随后，Ｎｉｌｓ∞ｎ等Ｍ１通过应用免疫荧光技术对青春期骨骺软骨进行分析发现，骨骺软骨中只有肥大软骨细胞层中有ＥＲ仪和ＥＲＢ的分布，而在增生层和其他软骨层中只有ＥＲ仅的表达。Ｏｓｈｉｍａ等＂ｏ通过建立去势大鼠模型，运用荧光免疫染色法对不同周龄、不同性别的普通大鼠和去势大鼠的髋关节软骨切片染色观察，以研究ＥＲ在关节软骨中的分布情况，结果表明，在普通雄性大鼠中，ＥＲ的表达与大鼠的年龄无相关性，而在普通雌性大鼠组中，年老的雌性大鼠关节软骨中ＥＲ仅水平较年幼大鼠显著下降；在去势大鼠组中，年老的雌、雄大鼠均表现出ＥＲｎ和ＥＲＢ分布水平的下降，证明了雌激素水平与ＥＲ的分布水平有着直接的关系。Ｄａｉ等¨１也通过葡聚糖一炭末法在电镜下定量分析去势豚鼠与普通豚鼠膝关节ＥＲ表达水平，结果发现去势豚鼠关节软骨内ＥＲ分布水平显著下降。ＥｌＢａｍｄｉｅ等一。研究发现，ＥＲ的种类和数量的不同会影响到其与激素或激素代谢物的亲和力，从而在关节软骨中表现出不同的作用。不过，该作者并未具体指出ＥＲａ和ＥＲＢ的具体作用有何不同。因此，对于ＥＲＱ和ＥＲＢ是否具有不同功能，其具体作用是什么等还需要进一步的深入研究。Ｄｉｅｔｒｉｃｈ等¨训研究发现，除了关节软骨，ＥＲ同样存在于关节滑膜组织中，由于关节腔内无血管分布，关节

万方数据软骨的营养均来自于关节液，而关节炎由关节滑膜组织生成，因此雌激素可能通过调节滑膜细胞合成、分泌某些细胞因子引起关节液的改变，间接影响ＯＡ的发生、进展，为ＥＲ与ＯＡ可能发生的联系提供了一个新的研究方向。２ＥＲ与ＯＡ相关性目前有关ＥＲ与ＯＡ相关性的实验研究只有少量的动物实验报道，临床试验仍缺乏。ＥＲ与ＯＡ相关性的动物实验主要分为两大类：①通过剔除与实验动物相关的ＥＲ仅或ＥＲＢ基因以研究ＥＲ是否与ＯＡ有关；②运用选择性ＥＲ调节剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ，ＳＥＲＭ）干预ＯＡ模型来研究ＥＲ的生理作用。Ｗｉｎｄａｌｌｌ等【ｌ¨在２００１年就已经应用基因剔除技术分别剔除ＥＲＢ和ＥＲ仅基因来研究ＥＲ对骨骼的生理作用，结果：剔除了ＥＲｐ基因后的小鼠，其长骨中的ＥＲ仅表达增加，松质骨丢失减少、骨密度增加，表明ＥＲ仅有着促进骨生长的作用，进一步推测出ＥＲｐ具有抑制Ｅ胁表达的能力，对骨生长起抑制作用。而Ｓｎｉｅｋｅｒｓ等【１２１通过对比研究剔除ＥＲ基因的雌性小鼠与同窝普通雌性小鼠的膝关节，发现在６月龄单独剔除ＥＲＢ或ＥＲｏ【基因小鼠的膝关节与同窝普通雌性小鼠相比，其软骨损伤无明显区别。ＳＥＲＭ是否对ＯＡ关节软骨具有效应也需要研究。有学者对ＯＡ模型大鼠注射ＳＥＲＭ，发现ｓＥＲＭ对ＯＡ的恶化具有抑制作用¨引。Ｃｈｒｉｓｔｇａｕ等¨刮设计了同样的大鼠实验，分组和干预措施完全一样，最终观察大鼠软骨切片，发现注射雌激素替代剂组软骨损伤显著小于未注射雌激素替代剂的大鼠。这些研究为ＳＥＲＭ应用于临床预防绝经后ＯＡ提供了理论支持。３雌激素水平与ｏＡ发病关系由于关节软骨无血管分布，其所有营养均来自于关节液，所以全身血液中的雌激素水平改变是否会引起关节液中雌激素水平的改变，是研究雌激素与ＯＡ联系的重要纽带。ｍｃｈｅｎｅ等【１纠测定了２１例绝经前后ｏＡ女性患者血液以及关节液中的雌激素水平，结果显示关节液中的雌激素水平与全身血液中的雌激素水平呈正相关。与男性相比，女性一生中经历过数个起伏较大的雌激素水平波动，尤其是在初潮期、孕产期以及围绝经期时波动尤为明显。在青春期，雌激素作用于生长期软骨，从而影响骨骼的生长与骨骺的闭合时间，但对关节软骨影响的研究较少。ＫａｌｉｃｈｍａＩｌ等ｕ钊通过调查研究发现，月经初潮年龄越大，妇女手部的ＯＡ发病率越低。Ｃｕｔｏｌｏ等ｍＪ也曾报道过青春期较・１１７３・高水平的雌激素对关节炎有明显的保护作用。目前关于孕产期雌激素水平对ＯＡ发病的研究也不多，而关于围绝经期雌激素水平与ＯＡ发病的研究比较丰富，ｖａｒＩｄｅｒＭｅｉｊ等¨副研究发现，绝经后女性ＯＡ发病率增高，并明显高于同年龄段男性，说明雌激素的水平与ＯＡ的发生存在密切联系。Ｊａｃｏｂｓｅｎ等¨引选取３９１３例ＯＡ患者行骨密度及髋关节间隙的测定，发现男性患者两者终身变化不大，而女性患者在绝经后骨密度下降，并且关节间隙明显变小。Ｒｏｈ等Ⅲ１也发现绝经后妇女雌激素水平下降会导致骨量下降以及骨生物力学的改变，并且提出这些改变可能与ＯＡ的发生相关。雌激素替代治疗广泛用于治疗绝经相关性疾病，用于治疗ＯＡ也已经有数年心¨，但是该治疗对ＯＡ是否有效仍存在争议。Ｏｌｓｏｎ等ｍ１通过对比研究去势猕猴模型发现，雌激素替代治疗可通过抑制软骨下骨的骨转换来抑制软骨下骨的骨形成，进而减轻去势猕猴的ＯＡ病变程度。但是仍有不少学者提出，单纯的雌激素替代治疗对关节软骨退化、变性并不能起到阻止作用∞］。Ｔｉｎｔｉ等Ⅲ１的研究发现，雌激素水平的改变会影响一系列细胞因子的表达水平，如结缔组织生长因子Ｂ、肿瘤坏死因子ｄ和白细胞介素１Ｂ的表达，并指出这些因子的改变可能与ＯＡ相关，这为研究雌激素水平与ＯＡ发病的关系提供了新的思路。４小结与展望ＥＲ在关节软骨、软骨下骨以及关节滑膜组织中均有表达，雌激素水平变化可影响关节软骨ＥＲ的表达与功能。临床对于ＯＡ的试验性研究仍然很少，尤其是在国内，对于ＥＲ的分布与作用、雌激素水平的改变与ＯＡ的联系仍未有明确的研究，对雌激素替代治疗是否对ＯＡ有疗效也未有明确的论断。以后可以加强这些方面的研究，以期能对ＯＡ患者进行早期治疗，降低ＯＡ发病率。参考文献［１］中华医学会骨科学分会．骨关节炎诊治指南［Ｊ］．中国Ｉ临床医生，２００８，３６（１）：２８－３０．［２］ｈ眦ｎｃｅＲｃ，Ｆｅｌ啪Ｄｒｒ，ＨｅｌＩｎｉｃｋＣＧ，ｅｔ甜．Ｅｓｔｉｍｔ鹪ｏｆｔｈｅｐｒｅｖ—

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［４］Ｄｅｉ册ｅｎｇｉ托ｃＡ，ｂｎｎｅｒＪＨ．职ｌａｔ’８ｎ删ｉｎａｄ业僦ｏｎｓｔｎｌｃｔｉｖｅ

ｋｎ∞咖伊Ｉｙ［Ｊ］．ＪＢ∞ｅＪ０ｉｎｔｓｕｒｇＡｌｌＩ，２０１３，９５（２）：１８４一１９０．［５］ｕｓｈｉｙ咖Ｔ，ｕｅｙ帅Ｈ，Ｉｎ伽ｅＫ，拼甜．Ｅ印嘲ｓｉｏｎｏ妊ｎ船ｆｏｒ