抗HIV药物与抗结核药物之间相互作用
艾滋病版块一直很冷清。我来开个头，希望广大战友就艾滋病相关问题多多交流。本帖主要介绍艾滋病病人的抗结核治疗，这里附上本人近期一篇综述。如有兴趣，请引用“ 抗反转录病毒药物与抗结核药物之间的相互作用. 中华传染病杂志, 2012,30(9):566-570.”
抗反转录病毒药物与抗结核药物之间的相互作用
艾滋病合并结核感染仍然是国内重要的公共卫生问题，病死率高达15.8%1。国内学者发现不规则使用抗结核药物是导致艾滋病合并结核感染者死亡的主要原因之一2。最新国内《艾滋病诊疗指南》对艾滋病合并结核感染者抗反转录病毒治疗（ART）的时机提出一些建议，然而未详细描述ART药物以及抗结核药物之间的相互作用，亦未对二类药物同时使用时如何调整剂量给出推荐意见3。目前倾向于在抗结核治疗基础上尽早给予ART治疗，因此二类药物之间的相互作用是临床工作者难以回避的非常重要的问题。抗结核药物与ART药物之间的相互作用是复杂的，二者同时使用可能带来药物过量或是不足，引起药物相关不良反应的增加或是治疗失败。当前国内该方面的研究是缺乏的，可以作为参考的数据不足。本文就国外该领域研究进展及其相关指南，结合目前国内可获得的ART药物（参照艾滋病诊疗指南2011年版）以及常用的抗结核药物，对ART药物与抗结核药物之间的相互作用做一综述。
一、ART药物以及抗结核药物的代谢特点
多数ART药物与抗结核治疗药物之间的相互作用是通过诱导和抑制肝脏和肠道的代谢酶而产生。CYP450是最重要的代谢酶家族，其中CYP3A4参与代谢多种药物包括蛋白酶抑制剂（PIs）和非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)。利福霉素类抗生素是CYP3A4诱导剂，其中利福平作用最强，利福喷丁作用次之，而利福布丁作用最弱。利福平还可以诱导CYP2C19和CYPD6，亦可增加P糖蛋白的转运活性引起PIs的药物浓度下降4。PIs和NNRTIs不仅仅是CYP450的作用底物，也可以作为该代谢酶家族的诱导剂和抑制剂（表1）。核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）和利福霉素类抗生素之间无明显相互作用。
二、ART药物与抗结核药物之间的相互作用
1．PIs和利福霉素类抗生素：艾滋病合并结核感染的患者中使用利福喷丁的治疗失败率较高，且容易选择耐利福霉素类抗生素结核杆菌，因此当前不推荐在该类人群中使用利福喷丁6。利福平可以导致除利托那韦外PIs血浆浓度降低75%~95%，该作用可引起ART治疗失败7。由于利托那韦可以抑制CYP3A4，临床常常将利托那韦和其他PIs连用，以增强抗病毒效应，该类药物称为加强型PIs8。利福平（600mg/天）与标准剂量的洛匹那韦/利托那韦（400/100mg，每日两次，LPV/r）同时使用可造成洛匹那韦剂量不足。调整LPV/r剂量为800/200mg每日两次或400/400mg每日两次可弥补因使用利福平造成的洛匹那韦剂量下降9。然而随后在健康人群中的研究发现剂量调整后的LPV/r与利福平一起使用肝损伤的发生率较高10。最近有学者在HIV感染者中评估了双倍剂量LPV/r和利福平共同使用的安全性，认为HIV感染者对该方案耐受性较好，LPV/r能够达到有效的血浆药物浓度11。鉴于既往研究发现HIV感染者使用抗结核药物时发生肝功能损害的几率相对较少12，HIV感染者能较好耐受同时使用双倍剂量LPV/r和利福平可能与此有关。需要引起注意的是，最近有研究发现使用利福平抗结核治疗的儿童，尽管LPV/r剂量增倍，血浆洛匹那韦并不能达到有效的药物浓度，因此儿童需要新的剂量调整方案13。利福平可使替拉那韦血浆浓度下降80%，目前缺乏利福平和地瑞拉韦之间相互作用的数据14。
由于利福布丁对代谢酶的诱导作用比利福平弱，艾滋病相关结核感染常选择利福布丁。PIs中除了沙奎那韦一般能与利福布丁同时使用。与利福平不同的是，利福布丁及其活性代谢物25-去乙酰利福布丁通过CYP3A4清除。PIs可以通过抑制CYP3A4减慢利福布丁的代谢，此时需将利福布丁的剂量从每天300mg/天降低至每天150mg，但临床上很少采用14。来源于健康志愿者的数据指出若使用LPV/r应将利福布丁的剂量从每日300mg调整为150mg每周三次15。有研究报道艾滋病合并结核感染者中采用该调整方案有部分患者的利福布丁达不到有效的血药浓度16。临床中也发现采用该调整方案会筛选出耐利福霉素类抗生素结核分支杆菌，从而导致抗结核治疗失败17。鉴于可能造成的治疗失败，临床工作者应谨慎选择同时使用利福布丁和LPV/r。若必须同时使用，治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）是非常有必要的。最近有学者对共同使用地瑞拉韦/利托那韦（DRV/r）和利福布丁时各药物代谢动力学进行研究，建议此种情况下应将利福布丁剂量调整为隔日150mg18，该研究的数据来源于健康志愿者，是否在艾滋病合并结核感染者中该方案同样可行需要进一步研究。
国外最新指南建议：艾滋病研究咨询理事会（Office of AIDS Research Advisory Council，OARAC）和欧洲临床艾滋病学会（European AIDS Clinical Society ，EACS）在2011年更新了ART指南19,20。指南不推荐同时使用利福平和蛋白酶抑制剂。利福布丁与LPV/r或DRV/r同时使用时建议将利福布丁剂量调整为150mg/每周三次，PIs无需调整剂量。此时应密切监测肝功能，如有可能尽量监测PIs以及利福布丁的血药浓度。
2.NNRTIs与利福霉素类抗生素：
来源于健康受试者的资料表明利福平（450mg/天）可使依非韦伦的生物利用度明显下降21。HIV与结核共同感染者中利福平可使依非韦伦的平均峰浓度（Cmax）、谷浓度以及时量曲线下面积（AUC）分别下降24%、25%和22%。将依非韦伦的剂量调整为每日800mg可以弥补因使用利福平造成的血药浓度下降21。有研究对该方案提出质疑，认为联合使用依非韦伦和利福平时依非韦伦每日剂量600mg是足够的22-27，依非韦伦剂量调整为每日800mg后肝损伤的发生率增加28。也有学者建议根据体重来调整依非韦伦的剂量，体重超过60kg的患者依非韦伦调整需要调整为每日800mg，体重较轻者每日600mg是可行的29-31。依非韦伦主要通过CYP2B6代谢32,33，最近CYP2B6多态性与依非韦伦代谢动力学的关系逐渐得到重视。CYP2B6在不同人群中存在一定的变异34，有研究认为需要根据CYP2B6活性来调整依非韦伦剂量35,36。在某些特定人群中利福平对依非韦伦的血药浓度影响远不及CYP2B6多态性对依非韦伦的影响，有学者甚至认为明显影响依非韦伦代谢的是CYP2B6 G516T 变异而不是利福平37,38。新近发表的研究结果认为同时使用依非韦伦和利福平时依非韦伦剂量调整应该个体化，体重和基因型均是需要考虑的因素39,40。Benedek IH等在健康志愿者中的研究发现，每日300mg的利福布丁对依非韦伦的血药浓度影响较小或是没有影响，但是利福布丁平均峰浓度下降29%，时量曲线下面积下降37%41。基于此资料现有的指南多推荐接受依非韦伦治疗的艾滋病合并结核感染者应调整利福布丁的剂量为每日450mg14,19,20，该调整方案在艾滋病患者中的有效性和安全性未系统评估。不过有研究表明艾滋病合并结核感染者中使用利福布600mg/天可以有效弥补依非韦伦所致的利福布丁血药浓度不足，且耐受性良好42，该方案是否可行有待于后续的研究进一步证实。
由于利福平和奈韦拉平均较容易得到且较为便宜，在资源贫乏的地区二者被广泛使用。一些研究表明利福平使奈韦拉平的血药浓度下降20%~50%43-45。早期小样本研究资料认为尽管利福平使奈韦拉平的血药浓度下降，但并不影响患者的ART效果46。后续的大样本研究指出尽管接受利福平治疗的艾滋病合并结核患者中奈韦拉平为基础的ART治疗失败率有所增加，但总体病毒学结果是满意的，有效率可达80%47。有研究尝试将奈韦拉平的剂量增加至300mg/每日二次，发现该方案可以防止利福平所致奈韦拉平血药浓度不足48，然而后续的研究指出奈韦拉平每日600mg可使严重过敏等不良反应增加49，因此该方案的使用受到限制。临床中奈韦拉平通常先给予半量2周后增加至治疗量，该方案可以减少奈韦拉平相关皮疹的发生率。基于利福平可降低奈韦拉平的血药浓度，最近一项研究尝试在使用利福平的患者中直接给予奈韦拉平200mg/每日两次，发现该方案在药物代谢动力学资料方面优于既往增量方法50，该研究的临床意义有待进一步评估。鉴于最近的研究结果发现接受利福平治疗的艾滋病患者，奈韦拉平为基础的ART效果以及安全性均不及依非韦伦25,31,51，我们建议临床工作者在该类人群中优先选择依非韦伦。当然若患者不能耐受依非韦伦，奈韦拉平也是一种替代，但需要密切监测52。目前尚缺乏奈韦拉平和利福布丁共同使用的相关数据。利福平最好不要同依曲韦林同时使用，由于利福布丁可使依曲韦林的血药浓度下降约37%，二者同时使用时需要充分考虑药物之间的相互作用53。
国外最新指南建议：EACS 2011年ART指南认为利福布丁可与依非韦伦同时使用，此时应将利福布丁剂量调整为每日450mg，依非韦伦无需调整剂量。不推荐利福平与奈韦拉平或依曲韦林同时使用。若同时使用利福平与依非韦伦，对于体重大于60kg的患者应将依非韦伦剂量调整为每日800mg，体重小于60kg的患者依非韦伦剂量无需调整；利福平使用标准剂量；推荐2周后监测依非韦伦血药浓度19。
3.整合酶抑制剂与利福霉素类抗生素：目前国内可以获得的整合酶抑制剂仅有拉替拉韦钾3。拉替拉韦钾主要通过UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化途径代谢清除，少部分通过肾脏代谢。拉替拉韦钾的代谢不受CYP450影响，但UGT1A1诱导剂如利福平可以降低拉替拉韦钾的血药浓度54。来源于健康受试者的研究结果表明利福平可使拉替拉韦钾的AUC及Cmax分别下降约40%和38%。若将拉替拉韦钾剂量调整为800mg/每日两次，可以弥补利福平导致的AUC及Cmax下降，因此同时使用利福平和拉替拉韦钾并非禁忌。不过该研究也指出应密切监测谨慎使用此方案，因为该调整方案中拉替拉韦钾的谷浓度处于临床低限55。最近该调整方案在小样本艾滋病患者中被证实是安全和有效的54,56,57，同时使用拉替拉韦钾与利福平的临床试验也正在进行中（NCT00822315; 58。" target="_blank" class="ilink">）。利福布丁对UGT1A1的诱导作用较利福平弱，新的研究资料表明利福布丁对UGT1A1诱导作用对拉替拉韦钾的药物代谢动力学影响较小，无临床意义58。
国外最新指南建议：OARAC以及EACS 2011年ART指南认为拉替拉韦钾可与利福布丁同时使用，二者无需调整剂量。需谨慎使用利福平+拉替拉韦钾方案，若同时使用需将拉替拉韦钾的剂量调整为800mg/每日两次19,20。
3.其他：关于异烟肼和ART药物之间的相互作用或是临床意义的研究较少。体外实验结果表明异烟肼是较弱的CYP3A4抑制剂，异烟肼与ART药物同时使用时，该抑制作用是微不足道的59。HIV相关结核感染可以使用不含利福霉素类抗生素的抗结核治疗方案，然而这些方案的治疗效果相对较差，结核感染容易复发，因此仅限于不能耐受利福霉素类抗生素的患者60。由于司他夫定和去羟肌苷可以引起外周神经炎3，因尽量避免与异烟肼同时使用。关于乙胺丁醇/吡嗪酰胺与ART药物之间相互作用的文献非常有限，在新的资料未出现之前，建议使用标准剂量乙胺丁醇和吡嗪酰胺3。其他二线抗结核药物与ART药物之间的相互作用尚未被系统评估，建议使用标准剂量，但需要注意以下几点：①氨基糖苷类抗生素和卷曲霉素具有肾毒性，与替诺福韦同用时需要密切监测肾功能；②左氧氟沙星、加替沙星以及莫西沙星可能导致QT间期延长，其与PIs或依非韦伦同时使用时需要监测心电图；③硫胺类药物代谢与肝脏细胞色素P450酶有关，该类药物完全有可能与PIs和NNRTIs发生相互作用，故二类药物连用时需要监测血药浓度；④环丝氨酸对神经系统毒性较大，最好不要与依非韦伦同用61。
三、问题与展望
结核分支杆菌与HIV同时感染是很常见的，临床医师无法避免同时使用抗结核以及抗HIV药物，而二类药物之间的相互作用是需要关注的问题。据我们所知，国内在该领域的数据是贫乏的，亦无相关指南给予指导。本文旨在系统回顾国外该领域研究进展并结合最新指南，对HIV患者如何使用抗结核药物和选择ART