© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net《中国海洋药物》杂志年第期总第期
水蛙素的药理与临床应用研究进展
郭旭玲‘王颖
青岛开发区第一人民医院山东青岛青岛市人民医院山东青岛
摘要综述水蛙素重组水蛙紊的药理作用与临床应用研究进展为其临床应
用
提供参考
关键词水蛙素重组水蛆素药理作用临床应用中图分类号文献标识码文章编号
水蛙为医蛙科动物日本医蛙
。
和宽体金线蛙
￡等的全体‘习水蛙
始载于《神农本草》具有破血逐痪通经等功能上世纪年代成功地从水蛙唾液腺中提取出水蛙素直到年代随着分子生物学与基因工程技术的发展开始采用重组技术生产重组水蛙素为水蛙素的大量制备并投人临床应用莫定了基础目前重组水蛙素已在瑞士日本等国上市国内采用基因重组技术研制水蛙素也取得了令人瞩目的成绩
药理学研究
水蛙素是一条含个氨基酸的单链多肤相对分子质量约为其分子的末端有对二硫键使末端肤链绕叠成密集的环肤结构对蛋白结构起稳定作用其氨基末端含活性中心能识别底物凝血酶碱性氨基酸富集位点并与之结合末端富含酸性氨基酸残基个氨基酸中有个为酸性氨基酸几乎所有的天然水蛙素或重组水蛙素都有一个特殊的结构即位硫酸化的酪氨酸残基肤链中部还有一个由。组成的特殊序列不被一般蛋白酶
降解从而维持水蛙素分子的稳定性药理作用水蛙素兼有抗血小板和抗凝作用重组水蛙素与水蛙素相比具有更强的药理作用和
更少的不良反应是重组水蛙素
中最重要和最常用的药物水蛙素与肝素的分子结构完全不同作用机理也不一致两者之间不存在交叉反应抗血小板作用血小板聚集在动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用血管内皮细胞损伤包括动脉粥样硬化斑块破裂和血管内皮功能减退是引起血小板激话的第一步以上情况使内皮下胶原组织暴
露血小板通过其细胞膜糖蛋白上
和
受体和胶原组织结合即血小板戮附此后在一些刺激因素如胶原血栓素二磷酸腺昔凝血酶等作用
下可进一步使血小板激活上述刺激因素使
血小板内十浓度增
加使血小板激活引起血小板内肌球蛋白和肌动蛋白的收缩导致血小板的变形和释放血小板变形可使其糖蛋白上原来被遮盖的受体暴露可与凝血因子相结合由于个分子的凝血因子可与多个血小板
相结合而个血小板也可与多个凝血因子相结合从而使血小板通过凝血因子“桥联”作用粘聚成团称之为血小板聚集凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质水蛙素与凝血酶结合后可使凝血酶的激活血小板作用减弱重组水蛙素通过抑制凝血酶诱
导的血小板激活具有明确的抑制血小板聚集作用抗凝作用无论是内源性或外源性凝血系统其最后共用途径是凝血酶被激活激活的凝血酶使凝血因子工转变为纤维蛋白单体从而使血液凝固和血栓形成得以完成水蛙素或重组水蛙素可抑制凝血酶的© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
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促凝作用使凝血过程减慢其作用不需抗凝血酶和其它辅因子协助水蛙素除了与血浆中游离的凝血酶结合外也能中和与纤维蛋白结合的凝血酶水蛙素的作用机制是抑制凝血酶上凝血因子的结合位点使凝血因子不能和凝血酶结合从而直接抑制了凝血过程药代动力学水蛙素为一大分子多肚口服不易吸收皮下给药有。的吸收率生物利用度为一。。一次或多次静脉给药后以开放的二室模型在全身分布娜一一次或多次皮下给药后均以一室模型在全身分布显著延长约为重组水蛙素静脉或皮下注射给药时生物利用度几乎为。水蛙素几乎不被肝脏降解代谢以原形或衍生物的形式从尿中排出而这些衍生物也同样具有抗凝血酶的活性临床应用研究急性冠脉综合征,弱冠状动脉内膜上动脉粥样硬化斑块破裂是急性冠脉综合征发生的始动因素动脉粥样硬化斑块破裂促发了血小板聚集和血栓形成使冠状动脉内径急剧变狭或完全闭塞造成不稳定型心绞痛非波型心肌梗死波型心肌梗死等严重后果在研究中将没有段抬高的急性冠脉综合征病人分为肝素组和组肝素次静脉推注再继以一‘一‘的剂量持续静滴一‘次静脉推注再继似。一’一‘的剂量持续静滴后组死亡心肌梗死和顽固性心绞痛发生率低于肝素组尸将研究和研究用药剂量与研究相同进行荟萃分析后肝素组死亡和心肌梗死发生率为工组为肠尸后肝素组死亡和心肌梗死发生率为组为。后肝素组需冠脉内介人治疗冠脉搭桥主动脉内球囊反搏的发生率为组为以上研究结果均表明在治疗急性冠脉综合征时的作用略优于肝素急性心肌梗死川研究对患者在发病
卜
内用链激酶溶栓后继续随机用肝素或水蛙素治疗肝素组首剂以后
一‘水蛙素组分个剂量组①首剂。
一‘以后。一‘一‘②首
剂一’以后‘一‘③首剂。一‘以后。一‘一‘静滴后停药观察时有出血并
发症者依次分别为肠尸。时突然死亡非致命性再
梗死心原性休克再发心衰等心脏意外事件的发生率依次为无明显差异周时死亡及再梗死发生率分别为
尸
提示水蛙素与肝素一样安全且水蛙
素的治疗效果呈剂量依赖性冠脉内介入
治疗圈
冠脉内介入治疗后血管并发症包括急性期血管弹性回缩斑块撕脱亚急性期血栓形成中晚期再狭窄并发症重组水蛙素对降低亚急性期血栓形成从而维持血管通畅有利一个多中心研究比较和肝素在冠脉内介人治疗时的作用例
不稳定型心绞痛病人在冠脉内介人治疗时分别使用和肝素结果组肌钙蛋白水平明显下降另一研究观察到另一重组水蛙素制剂
次静注再用一’一’的剂量静脉滴注再继以
比
肝
素组使早期血管事件发生率更加降低不稳定型心纹痛困在一项多中心随机血管造影试验中“例不稳定型心绞痛和无波心肌梗死病人采用重组水蛙素与肝素对比治疗结果发生死亡或心肌梗死事件重组水蛙素组约比肝素组低倍
深部静脉血检
形
成
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近年来静脉造影研究结果表明全骸关节置换术的病人皮下注射重组水蛙素次对深部静脉血栓的预防效果优于以下种方法①皮下注射肝素次②皮下注射肝素次③皮下注射相对低分子质量肝素每日次同时还证明了用重组水蛙不增加出血其安全性与后三者相似因此用重组水蛙素次预防全骸关节置换术深部静脉血栓形成是一种安全有效的方法可替代相对低分子质量肝素等,〕报道对例全骸关节置换术后病人采用水蛙素预防深部静脉血栓形成结果表明减少深部静脉血栓形成的总有效率为肝素的倍减少近端深部静脉血栓形成发生的有效率至少比肝素高倍出血的发生率与肝素相似肝素引起的血小板减少症‘‘,〕对有病史的病人在需要使用肝素时可以重组水蛙素代替肝素在肝素伴随的血小板减少症研究例和例中使用后研究中病人血小板恢复或保持正常病人激活的部分凝血活酶时间保持在治疗范围内’〕在使用后研究中病人血小板恢复或保持正常病人保持在治疗范围内在用药后研究中使终点事件发生率新的血栓栓塞并发症截肢死亡为研究中使终点事件发生率为而对照组肝素终点事件发生率为写播散性血管内凝血‘等〔,口对例男性健康志愿者静脉应用细菌脂多糖‘从而诱发发生使大量凝血酶生成纤维蛋白聚集之后随机分为安慰剂组和水蛙素组首剂。一‘以后一’静滴维持进行治疗治疗后检测凝血酶抗凝血酶复合物结果安慰剂组较治疗前升高倍水蛙素组升高倍同时检测仆二聚体
显示安慰剂组升高倍水蛙素组略有增加具有显著性差异提示水蛙素可用于病人的治疗
不良反应在使用重组水蛙素时最需要注意的不
良反应是出血出血发生率与使用剂量用药时间基础疾病合并用药等有关只要严格选择适应证控制用药剂量并加强观察
包括凝血指标观察可使重组水蛙素的出血发生率减少到很低的程度
治疗监测
为了监测水蛙素的抗凝作用可使用部分凝血酶原活化时间和活化凝血时间凝血酶时间过于敏感而血桨凝血酶原时间的敏感性又太低均不宜采用凝血时间延长与血浆中水蛙素浓度呈线性关系此法虽然采用全血或尿液均可检测比较方便但并不广泛有用川报道例在体外循环手术时出现肝
素引起的血小板减少症病人采用凝血弹性描记器监测重组水蛙素治疗对此类病人更有效重组水蛙素是一种新型的抗凝抗血小板药物具有疗效显著适应范围广不良反
应相对较少等优点须严密关注其研究动态和临床应用上的进一步信息
参考文献〔〕国家中医药管理局《中华本草》编委会环节动物门
药水蛙〔」中华本草第卷上海科学技术出版社
〕黄震华新型抗和抗血小板新药一重组水蛙素月中华新药与临床杂志〕高秀华水蛙素的临床应用国外医药合成药生化药制剂分册〔〕张国龙水蛙素的研究及临床研究进展〔江苏药学
与临床研究〕。