综　中外医学研究　２０１０年６月　第８卷第１２期ＣＨＩＮＥＳＥ　ＡＮＤ　ＦＯＲＥＩＧＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　述　手　簖。・ｉ　。ｌｌｌｌｌ　ｌｌｌｌ　一矗。∥　！　０　。。　ｌ　ｌｌ誊ｌｌｌ　。ｌｌ零　｜。委≯誊曩　垂≯≯髫誊誊蒡垂誊　

［２］Ｄａｖｉｄｓｏｎ　Ｂ，Ｎｅｓｌａｎｄ　ＪＭ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ—－ｓｔａｇｅ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ——Ａ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｓｔｕｄｙ．Ｇｙｎｅｅｏ　Ｏｎｃ０１．２００１，８１：１６６—１７１．　［３］Ｙａｎｇ　Ｇ，Ｔｉｍｍｅ　ＴＬ，Ｆｒｏｌｏｖ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｅ—Ｍｙｃ　ａｎｄ　Ｃａｖｅ—　ｏｌｉｎ一１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１０３（６）：１１８６—１１９４．　［４】Ｐｆｌｕｇ　ＢＲ，Ｒｅｉｔｅｒ　ＲＥ，Ｎｅｌｓｏｎ　ＪＢ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，１９９９，４０：２６９—２７３．　［５］Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｍａｔｓｕｄａ　Ｓ，Ｍａｃｈｉｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｃａｖｅ—　ｏｌｉｎ一１　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｓｅｉｒｒｈｏｕｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００１，６１：２３６１～２３６４．　［６］Ｙａｎｇ　Ｇ，Ｔｒｕｏｎｇ　ＬＤ，ＷｈｅｅｌｅｒＴｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ　ｃｏｎｆｉｎｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍａｒｋｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９９，５９（２２）：５７１９—５７２３．　［７］Ｓａｔｏｈ　Ｔ，Ｙａｎｇ　Ｇ，Ｅｇａｗａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ａ　ｐｒｅ—　ｄｉｅｔｏｒ　ｏｆ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ—ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ＰＴ２Ｎ０　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｉｎ　Ｊａｐａｎｎｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７（５）：　１２２５—１２３３．　

［８］Ｙｏｏ　ＳＨ，Ｐａｒｋ　ＹＳ，Ｋｉｍ　ＨＲ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｖｅｏｌｉｎ一１　ｉｓ　ａｓ－　ｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉ－　ｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｕｎｇ．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ．２００３，４２（２）：１９５—２０２．　［９］Ｌｅｅ　Ｈ，Ｗｏｏｄｍａｎ　ＳＥ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ　ＪＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆｃａｖｅｏ—　ｌｉｎ一１　ａｔ　ａ　ｓｉｎｇｌｅ　ｓｉｔｅ（Ｃｙｓ～１５６）ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｉｔｓ　ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃ　

—Ｓｒｃ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｄｕａｌｌｙ　ａｅｙｌａｔｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　（ＧＰＩ—ｌｉｎｋｅｄ，ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ，ｏｒ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）ｔｏ　ｅａｖｅｏｌａｅ　ｅｆ－　ｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｕｎｃｏｕｐｌｅｓ　ｃ—Ｓｒｃ　ａｎｄ　ｃａｖｅｏｌｉｎ一１（Ｔｙｒｌ４）．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００１，２７６：３５１５０—３５１５８．　［１０］Ｓｃｈｌｅｇｅｌ　Ａ，Ａｒｙａｎ　Ｐ，Ｌｉｓａｎｔｉ　ＭＰ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ｅｎｄｏ－　ｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ａｎｄ　ｅｎｔｒｙ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｓｅｃｒｅ—　ｔｏｒｙ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｒｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｒｉｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｏｒｔｉｎｇ　ａｔ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００１，２７６：４３９８—４４０８．　［１１］Ｔａｎｇ　ＺＬ，Ｓｃｈｅｒｅｒ　ＰＥ，ＯｋａｍｏｔｏＴ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｌｏｎｉｎｇ　ｏｆｃａｖｅ—　ｏｌｉｎ一３，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｖｅｏｌｉｎ　ｇｅｎｅ　ｆａｍｉｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　ｉｎ　ｍｕｓｃｌｅ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９６，２７１：２２５５－２２６１．　

【收稿日期】２０１０—０３—０５　

肝纤维化的药物　厶！ｒ＝　，日７＿ｒ　现状　温旭　吴朝勇　解放军６３８３７部队门诊部（四川　绵阳６２１０００）　四川自贡富顺晨光医院内二科　

【关键词】　肝纤维化；　药物；　治疗　肝纤维化（Ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ）是以胶原为主的细胞外问质（Ｅｘｔｒａ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）在肝脏过量沉积，是许多慢性肝病晚期共有　的、渐进性的病理改变，是肝硬化的前驱阶段。在细胞和分子发　病机制方面的研究显示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状　细胞（ＨＳＣ）使其转变为激活状态，继而增殖，合成ＥＣＭ。因此认　为激活的ＨＳＣ是产生ＥＣＭ的主要细胞。目前认为，进展性肝纤　维化具有可逆性。药物旨在通过抑制ＨＳＣ的激活、诱导其凋亡　和防止ＥＣＭ沉积的干预性治疗在实验性肝纤维化已取得一定疗　效，但人类抗肝纤维化的有效性和安全性尚有待于进一步的研究　和论证，也是目前研究的热点。本文现将中西医药物抗肝纤维化　的治疗现状概述如下。　１西医治疗　１．１抗炎、抗氧化损伤炎症及其脂质过氧化反应，可刺激肝星　状细胞活化，导致肝纤维化。抗氧化和抗炎治疗有利于减轻肝损　伤和纤维化。此类药物如谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵、水　飞蓟素、前列腺素Ｅ　、维生素Ｅ、西利马林等。这类药物可减轻氧　化应激，抑制转化生长因子ｐ（ＴＧＦ—ｐ）介导的ａｌ（Ｉ）胶原合　成，保护肝细胞避免凋亡，减轻实验性肝纤维化　Ｊ。　１．２抑制肝星状细胞（ＨＳＣｓ）活化与增殖ＨＳＣｓ活化是肝纤维　化发生的中心事件，活化的ＨＳＣｓ具有增殖、纤维生成、致炎和收　缩等功能，抑制ＨＳＣｓ的活化与增殖是抗肝纤维化的重要策　一２８一　略　Ｊ。抗氧化药（如维生素Ｅ、水飞蓟宾、磷脂酰胆碱、Ｓ２腺苷蛋　氨酸等）在动物实验中均显示出对ＨＳＣｓ活化及胶原合成有抑制　作用，也可抑制Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞活化、阻止肝细胞凋亡，对肝纤维化　尤其是乙醇致肝纤维化有显著保护作用，但临床疗效尚不确定。　１．３调节肝脏胶原合成与分解　肝纤维化的特征是ＥＣＭ合成　增加、降解相对不足而在肝内过量沉积，其中胶原是ＥＣＭ的主要　成分，因此，肝纤维化治疗需要促进已有基质的吸收和防止新瘢　痕的形成。抑制ＥＣＭ生成的药物如马洛替酯、前列腺素、金属离　子络和剂。促进ＥＣＭ降解的药物如秋水仙碱、腺嘌呤核苷。其　主要作用为抗炎、诱导胶原酶的合成与分泌、促进胶原分解、增加　胶原活性、降低胶原的关联作用。赖氨酰羟化酶抑制物，如青霉　氨为一种含有硫基的重金属络合剂，具有抑制胶原合成，使胶原　溶解从而减少肝内纤维化的作用。　１．４诱导ＨＳＣｓ凋亡诱导ＨＳＣｓ凋亡是延缓或逆转肝纤维化　的有效策略，ＨＳＣｓ凋亡可减少活化ＨＳＣｓ的绝对数量，不仅能够　减少胶原合成，而且通过减少ＴＩＭＰｓ表达，使对胶原降解的抑制　作用减弱。生长抑素可调节ＨＳＣｓ活性；有报道，一次性给予曲　霉菌素，可使活化的ＨＳＣｓ减少５０％。小剂量的胶毒霉素可通过　改变细胞膜通透性和细胞色素Ｃ的释放，诱导人活化的Ｈｓｃｓ凋　亡。近年研究发现　，ＮＧＦ和精一甘一天冬一丝氨酸四肽　（ＲＧＤＳ）均可诱导体外培养活化的ＨＳＣｓ凋亡。　中外医学研究　２０１０年６月　第８卷第１２期　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＡＮＤ　ＦＯＲＥＩＧＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　０　。　。　ｌｌ　≮ｉ拳ｌ｜｜｜　≮　。｜≮　薯　｜｜　｜鼍薯　Ｉ　ｊｌ≯｜　｜｜　薯≮＿｜　

２中医治疗　目前治疗肝纤维化的西药虽然不少，但是，大多数停留在动　物实验阶段且疗效尚难肯定。经动物实验和临床实验证明，以下　单味及中药复方治疗肝纤维化的疗效显著。　２．１单味中药的治疗单味中药如丹参、黄芪、当归、桃ｆ＝、虫草　菌丝，有效单体如粉防己碱、氧化苦参碱、甘草酸、牛磺酸、丹参单　体等均在动物实验中显示了疗效，可直接或间接抑制ＨＳＣｓ活化　与增殖。研究证实　，汉防己甲素有显著的抗肝纤维化作用。其　他如柴胡、田三七、红花、连翘、女贞子、败酱草等中草药具有不同　程度的抗纤维化作用　Ｊ。　２．２复方中药的治疗　中药复方有：小柴胡汤、８６１合剂、强肝　胶囊、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊等。有研究发现，在慢性乙　肝患者中，ＨＳＣ活化增生，采用复方８６１治疗慢性乙型肝炎肝纤　维化６个月后，纤维化程度明显减轻，血清纤维化指标降低，肝功　能和临床症状改善并能够引起它们凋亡，提示促进活化的ＨＳＣ　凋亡可能是复方８６１抗肝纤维化的机理之一　；扶正化瘀３１９　方治疗慢性乙型肝炎，也可显著改善肝功能，肝纤维化的逆转率　达５８．３％。蔺武等　发现复方鳖甲软肝片对肝纤维化早期有明　显阻断作用，还可抑制贮脂细胞增殖，降低胶原蛋白合成，溶解和　吸收已形成的肝纤维化。　３展望　药物治疗肝纤维化大多停留在基础研究领域，将基础研究成　果转化为改善慢性肝病抗肝纤维化治疗的临床一直是努力的方　向和难点。一些旨在去除致纤维化细胞的方法，包括以ＨＳＣ为　靶目标的药物传递系统正在接受评估。今后研究方向：吸收现代　分子生物学的研究成果，依靠西药对肝炎病毒的转录、调控及复　制等诸多环节的阻断作用，进一步发挥中药抗肝纤维化的整体优　势，摸索出一套中西医结合的治疗方法，为抗肝纤维化治疗提供　一个新思路。　参考文献　［１］Ｄｉｅｎｓｔａ儿，Ｇｏｌｄｉｎ　ＲＤ，Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ　ＥＪ，ｅｌ　ａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ【）ｕｔｃｏｍｅ　ｄｕｒｉｎｇｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，　１２４（１）：１０５一¨７．　［２］Ｂａｔａｌｌｅｒ　Ｒ，Ｂｒｅｎｎｅｒ　ＤＡ．Ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００５，１　１５　（２）：２０９—２１８．　［３］姜慧卿，张晓岚．肝纤维化的发生机制．世界华人消化杂志，　２０００，８（６）：６８７—６８９．　［４］Ｔｒｉｍ　Ｎ，Ｍｏｒｇａｎ　Ｓ，ＥｖａｎｓＭ，ｅｔ　ａ１．Ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｔｈｅ　ｌｏｗ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐ７５　ａｎｄ　ｕｎｄｅｒｇｏ　ａｐ—　ｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２０００，１５６（４）：１２３５—１２４３．　［５］王要军，孙自勤，权启镇，等．汉房己甲素治疗大鼠实验性肝　纤维化的研究．临床肝胆病杂志，１９９３，９（３）：４０—４１．　［６］王继明，倪世秋．络病用药规律处探．中国中医基础医学杂　志，２００１，７（３）：５６．　［７］尤红，王宝恩，王泰龄，等．复方８６１对肝星状细胞的增殖和凋　亡的干预作用．中华肝脏病杂志，２（１０ｏ，８（２）：７８—８０．　［８］王宝恩．肝纤维化及肝硬变的可逆性．中西医结合肝病杂志，　２０００，（Ｓ１）：２２４１．　［９］蔺武，刘心娟．复方鳖甲软肝片抗肝纤维化疗效的系统评价．　胃肠病学和肝病学杂志，２００７，１６（１）：６９—７１．