阿立哌唑片生产设备清洁验证方案验证方案号：YF-STP-G-001-1起草人：年月日审核会签：工程部：年月日生产部：年月日总工程师：年月日质量管理部：年月日方案批准：年月日颁发数量： 4 份分发至：质量管理部、固体制剂车间、生产部、工程部目录1. 简介--------------------------------------------------------------------------------42. 目的--------------------------------------------------------------------------------43．范围--------------------------------------------------------------------------------44. 验证小组职责分工--------------------------------------------------------------------45．验证内容及方法----------------------------------------------------------------------46．清洁过程----------------------------------------------------------------------------77．取样和检测--------------------------------------------------------------------------88. 再验证的情况说明-------------------------------------------------------------------149.验证报告----------------------------------------------------------------------------1410.结论及批准-------------------------------------------------------------------------1411.附录-------------------------------------------------------------------------------141.简介阿立哌唑片为白色或类白色片（10mg带刻痕），抗精神分裂药，主要成分为阿立哌唑，化学名称：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式：N NN OOHCl Cl分子式：C23H27 Cl2N3O2，分子量：448.38，阿立哌唑片适应症：用于治疗精神分裂症。
规格为5mg、10mg，软双铝包装，10片/板，1板/盒，质量标准：企业标准，有效期暂定：24个月。
2011年12月由研发中心与北京京卫燕康药物研究所有限公司共同合作在北陆药厂完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批稳定性样品的生产（20000片/批），经影响因素试验、加速及长期留样试验考察，样品质量稳定，符合质量标准。
按照化药6类申报流程，组织阿立哌唑片的生产，对阿立哌唑片进行工艺验证，特制定本验证方案。
2. 目的验证和监测阿立哌唑片生产设备的清洁方法及步骤，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定的限度，减少微粒、微生物、药物残留对后续药品的影响，保证下批产品的疗效、质量和安全性。
3．范围本方案适用于阿立哌唑片生产设备的清洁和取样。
4. 验证小组职责分工（表1）表1职责分工5．验证内容及方法5.1阿立哌唑片生产设备及公用面积（表2）表2阿立哌唑片生产设备及公用面积5.2残留限度标准的设定（A为阿立哌唑片，B为格列美脲片）5.2.1方法一①计算上一批药品A 之最低有效治疗剂量MTDA,min（Minimum Therapeutics Dose，以质量计）：MTDA,min ＝每次最少给药的片（粒）数×每片（粒）含有效成分的量×每日最少给药次数=2×5mg×1=10mg or=1×10mg×1=10mg②计算下批药品B 之最大日剂量LDSDB,max（以质量计）：LDSDB,max ＝每次最高的给药的片（粒）数×每片（粒）的质量×每日最高给药次数=12×90mg×1=1080mg③计算A 的每日最低有效剂量同时带入B 的每日最高给药量剂量时，折算为每公斤B 中含有A 的百万分之毫克数，即称为D A/B,min 的10－6数：D A / B,min = MTDA,min /LDSDB,max ×（1/10－6）＝每公斤B中含A活性成分的10-6数=10mg/1080mg×（1/10－6）=0.0093×（1/10－6）=9300④将D A/B,min 采以安全系数1／1000，即得允许A 产品活性成分带入B 产品的最大浓度L （10－6）：L＝D A/B,min×0.001 =9300×0.001=9.3mg/kg＜10×10－6此时计算结果≤10×10－6，则以计算值为限度；⑤计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R=（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S=9.3 mg/kg×54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2⑥根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6mg5.2.2方法二①计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度尺：R＝（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S＝10mg·kg－1×54.12kg／64441cm2＝0.008mg／cm2②根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6 mg5.2.3方法三①产品 A 能进入到产品 B 中而不导致疗效、质量和安全性的风险时的最大允许携带量（MACO，Maximum Allowable Carry Over）。
MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】SBS——B 产品最小批量；MTD——A 产品的最低有效治疗剂量（Minimum Therapeutics Dose）＝LD50×5×10－4×60kg（体重）；LDSD———B 产品的最大日剂量（Largest Dose in the same Day）；SF ——安全系数，残留限度计算：MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】=SBS×LD50 ×5×10-4 × 60kg /【SF ×LDSD（A产品的安全系数SF为1000）】=54.12kg×96mg/（1000 × 1080mg）=4810mg②计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R＝MACO／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S ＝4810mg／64441cm2 =0.075mg／cm2根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2，测定结果的最高限度为：0．075mg／cm2×18×25cm2＝33.75mg对比之下宜采用较严格的标准：0.008mg／cm2。
6．清洁过程6.1 清洁操作规程依照相关的SOP（表3）表3阿立哌唑片生产设备清洁规程表对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关SOP 再进行第2 次（第3 次）清洁，直至残留物与微生物限度符合规定值。
6.2清洁用溶剂：自来水、纯化水、75 ％乙醇（擦拭或用于部分备件）6.3清洁前一产品：阿立哌唑片6.4填写清洁记录（表4）表4清洁记录7．取样和检测7.1监测考察主药阿立哌唑的残留量及微生物限度（表5）表5化学残留量及微生物限度可接受标准7.2残留物分析测定方法7.2.1照高效液相色谱法（《中国药典》2010年二部附录V D）测定。
7.2.2色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸钠溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。
分析方法的最低检出限0.5ug/ml。
7.2.3测定法精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml含200μg的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
7.2.4残留物取样方法：（按附表6）表6残留量取样点及取样方法7.2.4.1 棉签擦拭法：在微生物限度检查取样后，用棉签进行取样，用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次移动主方向垂直。
用4支棉签重复擦4次，将擦拭后的棉签放入20ml纯化水的试管中，密封后，进行残留量检测。
7.2.4.2 最终冲洗法：在微生物限度检查取样后，用试管取冲洗水20ml，密封后，进行残留量检测。
7.3微生物限度分析及取样方法（按附表7）目视合格后，开始取样，应在残留物检测取样之前进行微生物限度取样。
表7微生物限度取样点及取样方法7.3.1接触碟法取样：取已制备好的灌注营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基的一次性接触碟。
对取样点进行取样，取样时须轻轻按压，以不破坏接触碟培养基表面为宜。
取样后用75%酒精擦拭后再用纯化水擦拭。
取样后的接触碟须做好标记，按照规定培养温度分别移入恒温培养箱中进行培养（营养琼脂培养基应置30～35℃培养3天，玫瑰红钠培养基应置23～28℃培养5天），并于每天点计菌落数。