收稿:2007年7月,收修改稿:2007年8月 3国家自然科学基金项目(No.20471011)资助33通讯联系人 e2mail:liuboli@bnu.edu.cn
52羟色胺转运蛋白显像剂的研究进展3郭运行 刘伯里33(放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院 北京100875)
摘 要 中枢神经系统52羟色胺神经元功能异常,特别是突触前膜的52羟色胺转运蛋白(SERT)密度的变化常导致复杂的精神紊乱疾病。SERT的正电子发射断层(PET)和单光子发射断层(SPECT)活体显像剂有助于研究该系统的变化与精神紊乱疾病的关系,以及精神紊乱病人疗效的监测。本文综述了近年来SERT
显像剂的最新研究进展,并指出了今后该类显像剂的发展趋势。关键词 52羟色胺转运蛋白 显像剂 精神紊乱中图分类号:O61514 文献标识码:A 文章编号:10052281X(2008)0620869209
AdvancesintheSerotoninTransporterImagingAgentsGuoYunhang LiuBoli33(KeyLaboratoryofRadiopharmaceuticals,MinistryofEducation,CollegeofChemistry,
BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)
Abstract Alterationsinserotonergicneuronalfunction,particularlychangesofdensityinthepresynapticallylocatedserotonintransporter(SERT)occurinpsychiatricdisorders.ImagingofSERTwithpositronemissiontomography(PET)andsinglephotonemissioncomputedtomography(SPECT)inhumanscanprovideanimportanttoolfor
understandingtherelationshipofpsychiatricdisordersandthealterationsinSERTdensity,aswellastomonitorthetreatmentofmentalpatients.ThisreviewdiscussestherecentdevelopmentofSERTimagingagentsandtheresearchtrendsforthefuture.Keywords serotonintransporter;imagingagents;psychiatricdisorders
1 引言1991年Blackley等[1]首次利用去甲肾上腺素
(NE)和γ2氨基丁酸(GABA)转运蛋白的cDNA片段
以聚合酶链式反应(PCR)技术克隆出了SERT。SERT属于Na+ΠCl-依赖型转运蛋白,与多巴胺转运
蛋白(DAT)有69%的同源性。它由630个氨基酸残基构成,分子量为6913kD,氮端(氨基)和碳端(羧基)均在细胞内,有12个跨膜区,在第三和第四跨膜片段之间有延长的胞外环(extendedloop),且环上有2个潜在的糖基化位点,该环参与神经递质的识别和抑制剂的结合,分子结构见图1[2]。SERT存在于
图1 SERT分子结构示意图[2]Fig.1 ThestructureofSERT[2]
第20卷第6期2008年6月化 学 进 展PROGRESSINCHEMISTRYVol.20No.6
June,20083黄辛,科学时报,2006161221A3
神经元的突触前膜,能够选择性地将神经递质五羟色胺由突触间隙转回到细胞内胞液中,从而终止该递质对52羟色胺受体的作用。52羟色胺转运蛋白(SERT)功能异常导致复杂的行为学异常甚至疾病,如抑郁、极端情绪与行为、焦虑、强迫观念与行为、精神分裂症、神经退行性疾病、酒精成瘾、饮食紊乱等。最近研究表明,在惊恐障碍(panicdisorder)[3]、强迫症(obsessivecompulsivedisorder)[4]、抑郁症[5,6]、老年痴呆症[7]、饮食紊乱[8]等病人脑内某些部位(中脑、丘脑)均发现SERT结合位点的减少(图2)[9]。我国各类精神障碍患者已超过8300万人,精神疾病的社会负担约占我国疾病负担的20%,已经超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾病,在我国经济负担中排首位3。SERT也是三环类抗抑郁药物(如丙咪嗪)和选择性52羟色胺重摄取抑制剂(如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林)的作用位点。神经毒素安非他明类衍生物N2甲基23,42亚甲基二氧苯乙胺(MDMA)作为“摇头丸”的有效成分也作用于SERT[10]。图2 SERT参与中枢神经精神疾病病理过程中的模型。圆圈交叉部分表示综合症状[9]Fig.2 ModelofSERTinvolvementinthepathophsiologyofneuropsychiatricdisorders.Thecircleinterferencesdisplayasyndromaloverlap[9] 活体SERT的PET和SPECT显像技术可以提供很好的工具从分子水平上研究转运蛋白的功能、认识SERT密度的变化与精神紊乱疾病及精神退行性疾病病理的关系;也为治疗药物作用机制的研究、针对性治疗策略的制定及疗效的评估等提供了非常有效的方法。现将SERT特异性显像剂研究综述如下。
2 SERT放射性配体SERT显像剂的发展历经数十年,特别是近几年已经取得了可喜的成果。目前有多个国家在进行该类显像剂的研发或者临床前的研究。该领域已经成为当今世界在显像剂研究方面的热点,主要集中于托烷环类、硝基喹啉哌嗪类、二芳基硫醚类等,其中[11C](+)McN5652、[123I]β2CIT、[123I]2ADAM、[11C]DASB已经用于人脑SERT的PET或SPECT临床前显像研究。211 重摄取抑制剂类早期,一些52羟色胺(52HT)重摄取抑制剂被广泛用于放射性标记和生物体内外研究。如N2([
11
C]
methyl)paroxetine[11]、N2(32[18F]fluoropropyl)paroxetine[12]、(±)22′2[125I]iodoparoxetine[13]、[11C]fluoxetine[14]、[18F]fluoxetine[15]、S2[11C]citalopram[16]
均由于脑内的非特异性结合高,靶非靶比低,而限制了它们的应用。在SERT选择性抑制剂里,最成功的当属[
11
C]
(+)McN5652(1a,Ki=0172nmolΠL)[17—20],能够选
择性地浓集于SERT区域,在大鼠体内注射60min
后,下丘脑Π小脑摄取比高达519,90min时比值为612。配体在脑中基本不代谢,在血液中代谢很快,且血中代谢物为水溶性,不通过血脑屏障,不影响脑部配体的分布。在狒狒体内注射75—95min,中脑Π小脑摄取比值为1173。在人脑PET显像,该配体主要分布于中脑、丘脑、下丘脑、尾状核、扣带等,120
min内在这些区域的摄取一直在增加,未达到一个相对平衡,表明该配体的脑内动力学较慢,不利于短半衰期核素标记的显像剂定量显像。虽然该配体适合用于人体内SERT显像,但是仍然存在一些缺陷,
例如:仍然存在非特异性结合,且体内动力学较慢,
对大脑皮层的结合缺乏特异性,难以定量评价该区域的SERT密度变化。为克服[
11
C](+)McN5652的动力学慢的缺点,
发展了较长半衰期F218标记的该类配体衍生物。在硫原子上引入氟乙基,合成了[
18
F]2fluoroethylMcN
5652(18FEt2McN,1b)[21],较低的通透BBB能力以及较低的靶非靶比阻碍了其进一步发展。引入氟甲基
・078・化 学 进 展第20卷得到S2([
18
F]fluoromethyl)2(+)2McN5652(1c,Ki=
213nmolΠL)[22],在大鼠注射60min,下丘脑Π小脑摄取比达511,120min达710。但是,这些标记物的动力学性质相对于[
11
C](+)McN5652并没有得到根
本的提高。
212 托烷(tropane)环类
该类化合物主要用于DAT显像,例如[
123
I]β2
CIT、[99mTc]2TRODAT21等已经用于临床早期诊断帕金森疾病。β2CIT(RTI255)[23]对DAT(IC
50=116
nmolΠL,Ki=114nmolΠL)和SERT(IC50=3178nmolΠL,Ki=214nmolΠL)均有较高的亲和性。虽然
该化合物的选择性不好,但是由于与体内两种蛋白结合和解离的速率不同,也可以对SERT进行显像研究。在灵长类静脉注射[
123I]β2CIT(2a)[24]
,富集
SERT的中脑和下丘脑的放射性在47min达到峰值,清除很快,每小时清除15%。而DAT高密度的纹状体的放射性在142min达到峰值,随后放射性清除缓慢,每小时减少峰值的1%。因此可以在同一实验不同时间采集两种蛋白密度与疾病的信息。在正常人脑的显像中显示[24,25],下丘脑和中脑放射性在
注射后4h达到峰值。而纹状体的放射性峰值出现在20h。研究表明,它仅局限于人脑SERT高密度区域中脑的显像[26],在SERT密度较低的区域(例如
大脑皮质)显像模糊,显像质量比[
11
C](+)McN5652
差。也不能用于评价富含DAT的纹状体区域的SERT密度的变化。为了进一步提高化合物的选择性,去掉氮原子上的甲基得到[
123I]nor2β2CIT(2b)[27,28]
,以及将碘
原子用脂肪基团取代制得[
11C]RTI2364(2c)、[11
C]
RTI2330(2d)、[11C]RTI2357(2e)[29],用不饱和官能团取代得到[
11C]ZIET(2f)、[11C]ZBrET(2g)、[123
I]
ZIENT(2h)、[123I]EIENT、ZBrENT(2i)[30,31],或者引入杂环进行F218或者C211标记(2j—2n
)
[32]
,这些
结构修饰的配体仍然保持对SERT较高的亲和性,
但是选择性没有得到根本的提高。可以看出,对于该类配体在R1和R2位均允许一定体积的官能团引入,特别是R
2位的容忍度更大,这些官能团的引入
并没有影响化合物的生物活性。
Jensen等将托烷环和硝基喹啉哌嗪结合合成了[11C]NS4194(3a,IC50(SERT)=317nmolΠL)[33,34]。虽然
NS4194在体外的选择性高于DASB,但是在猪脑的显像显示,[