成纤维细胞生长因子概论
FGF是英文f1ibroblast growth factor的简称，中文
就是成纤维细胞生长因子。20 世纪30 年代,人们发现大脑
和垂体的组织提取物中存在一种能促进成纤维细胞生长的
活性物质,到70 年代才被分离提纯。鉴于这种物质的作用,
被命名为成纤维细胞生长因子。后来,在多种器官组织中发
现这类因子,因而又被称为眼来源生长因子、脑来源生长因
子和肝素结合性生长因子等。它是一类具有广泛生物学活性
的肽类物质，是多能信号分子，具有参与细胞增殖、分化和
游走等功能。FGF能影响多种细胞的生长、分化及功能，如
血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、神经
元、星形胶质细胞、卵泡粒层细胞等，因此具有很强的促细
胞生长作用和广泛的生物学作用。FGF是重要的有丝分裂促
进因子，是形态发生和分化的诱导因子，在正常生理和病理
过程中参与生长发育和组织损伤的修复过程。FGF 在人发育
的各个时期大量表达，在体内和体外均具有活性，参与血管
新生、促有丝分裂、细胞分化、细胞迁移、组织创伤修复等。
大部分 FGF 通过结合细胞表面的磷酸激酶 FGF 受体发挥
生物学功能，FGF 可以与肝素和硫酸肝素糖蛋白（HSPG）结
合，这种结合能增强 FGF 和受体的结合作用。
FGF 的种类
迄今共鉴定出23 种人或鼠FGFs ,但是人FGF15 和小鼠
FGF19 尚未被证实。FGFs不仅存在于脊椎动物体内,也存在
于无脊椎动物体内,其含有2个大的内含子序列,2个内含子
将功能区分为3外显子区域,这也是FGF家族因子的特征之一。
但FGF11～14 的翻译区域是由5 个外显子构成的,FGFs 基
因翻译区域的大小约5～100 kb 。FGFs 是由150～200 个氨
基酸组成的多肽,相互之间的氨基酸序列有20 %～50 %是相
同的,其中心区域有大约120 个氨基酸序列存在高度的同源
性(50 %～70 %)。多数FGFs (FGF3～8、10、15、17～19、
21～23) 的N 末端具有典型的信号序列分泌蛋白。然而
FGF19、FGF16 和FGF20 虽然没有明确的信号序列,但能高效
地分泌到细胞外。FGF1 和FGF2 也缺乏信号序列和正常的分
泌途径,却能出现在胞外基质,推测两者可能来自受伤的细
胞,或者通过与内质网- 高尔基体通路不同的细胞脱颗粒机
制进行释放。此外,FGF11～14 没有信号序列,认为这些FGFs
被储留在胞内。FGF 的旁分泌家族包括 FGF1 和 FGF2；FGF3、
FGF7、FGF10 和 FGF22；FGF4，FGF5 和FGF6；FGF8、FGF17
和 FGF18；FGF9、FGF16 和FGF20。由于FGF家族成员之间的
氨基酸序列有25％～50％的同源性，分子结构有一定的共性，
故FGF不同分子之间的生物学效应既有相似性，又有各自的
特点。
FGFs 作用机理
FGF 主要通过和靶细胞膜表面受体结合发挥其生物学
功能的,且FGF 受体几乎存在于体内所有组织,其在正常的
效应细胞的特异性受体为单链多肽类分子,受体分子量因效
应细胞不同而有一定差别(110～150kDa)。FGF 受体有五种
即FGFR1～5,可将其分为两类:一类是亲合力较高的受体,分
子量为125～156KDa,属酪氨酸蛋白激酶型受体；另一类为亲
合力较低的受体，即肝素样受体，Kd 值为2×10-9mol/L。
FGF 家族成员可以相互竞争对方的受体，以FGF1、FGF2 为
例，两型FGF 均可与分子量为145KDa 和125KDa 的受体发挥
作用，只是FGF1 与125KDa 受体亲和力较高，而FGF2 与
145KDa 受体亲和力较高。凝集素可抑制FGF 与受体的结合，
因此推测FGF 受体可能含有N2 酰葡萄糖胺和半乳糖残基。
与其它多肽类受体结构相似，FGFR 主要由三部分构成：细
胞内的酪氨酸蛋白激酶活性结构域、疏水氨基酸组成的跨膜
结构域以及细胞外3 个免疫球蛋白样重复序列组成的配体
结合域。FGF受体胞外区含有3个免疫球蛋白结合位点类似区，
即Ig 样结构域分别称为LoopI、II、III,LoopIII 主要决定
配体的结合特异性。对于FGFR1～3, 由于LoopIII 的不同而
形成FGFRIIIb、FGFRIIIc, LoopI 与LoopII 结构域之间存
在一个由保守的酸性氨基酸残基组成的酸性氨基酸盒，受体
结构如图1。LoopIII 有两个选择性剪切外显子IIIb 与IIIc
编码其C 端,IIIb主要在内皮层细胞转录效率较高，而IIIc
主要在表皮层细胞转录效率较高。FGF1、FGF7 及FGF10 主
要与FGFRIIIb 结合,并在组织器官的形成中发挥重要作用；
而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8 和FGF9 则特异性激活FGFR2-Ⅲ
c，这种结合的 特异性与硫酸乙酰肝素和细胞膜环境关系较
密切。其中，FGF10 与FGFR2Ⅲb 亲和力较高，是FGFR2Ⅲb 的
特异性配体。当FGFR2 胞外段发生点突变(S252W)时，FGF2、
FGF6、FGF9 将会激活FGFR2-Ⅲb且FGF7和FGF10 也会激活
FGF R2-Ⅲc，以致于表达这些FGF的细胞被自分泌信号激活。
FGFR 也在皮肤组织中表达,主要分布于表皮基底层细胞、真
皮层、皮下组织和成纤维细胞及毛囊、汗腺的上皮细胞等。
FGF的生物学功能及应用综述
FGF具有很强的促细胞分裂增殖活性，体外细胞培养中
能在低浓度(1 ns／mi)发挥其作用，它是重要的促有丝分裂
因子，也是形态发生和分化的诱导因子，在动物的生理和病
理过程中起着不可忽视的作用。
FGF有很强的促血管壁细胞增生的作用，能促使内皮细
胞有丝分裂并增强其分化(纤维蛋白溶酶原活化剂)；FGF又
是一种趋化固子+对内皮细胞、成纤维细胞和星形胶质细胞
均有趋化作用E ，提示FGF在局部缺血性损伤的修复方面具
有广泛的临床应用价值。
FGF是伤口愈合过程中所有相关细胞的促有丝分裂原、
化学趋化及调节蛋白 - ]。McGee ]将bFGF注入皮肤伤口内
发现，bFGF治疗组伤口新鲜标本的延伸强度及断裂强度均显
著增加，而经组织固定后的标本上述两项指标增加不显著；
伤口中腔原含量增加无统计学意义 组织学实验显示，bFGF
治疗组伤口组织机化和成熟良好。
FGF能刺激成骨细胞及软骨细胞分裂增殖并促其分化。Gos!：
mdarowi 证实，bFGF在体外培养中能促进骨细胞形态发生和
有丝分裂。软骨细胞在缺乏bFGF时，丧失了台成与释放硫酸
软骨素糖蛋白和n型胶原蛋白的能力，加入bFGF可使软骨细
胞恢复合成、释放上述成份的能力。由于bFGF对软骨细胞的
特殊作用，其在骨关节损伤的修复方面具有广泛的应用前景，
如在受损的兔膝关节内局部应用bFGF．以促进关节软骨的修
复。bFGF能增加骨细胞内骨钙素含量，降低细胞内碱性磷酸
酶活性及胶原产物，故能影响骨细胞表型FGF能刺激成骨细
胞及软骨细胞分裂增殖并促其分化。Gos!：mdarowi 证实，
bFGF在体外培养中能促进骨细胞形态发生和有丝分裂。软骨
细胞在缺乏bFGF时，丧失了台成与释放硫酸软骨素糖蛋白和
n型胶原蛋白的能力，加入bFGF可使软骨细胞恢复合成、释
放上述成份的能力。由于bFGF对软骨细胞的特殊作用，其在
骨关节损伤的修复方面具广泛的应用前景，如在受损的兔膝
关节内局部应用bFGF．以促进关节软骨的修复。bFGF能增加
骨细胞内骨钙素含量，降低细胞内碱性磷酸酶活性及胶原产
物，故能影响骨细胞表型。
在胚胎发育过程申，FGF是与神经系统发育密切相关
的重要诱导因子。此外，FGF尚可经血管生成作用影响周围
或中抠神经系统的发育 。
FGF的展望
FGF 虽然在组织中含量甚微,但在体内分布很广。FGF 能拮
抗兴奋性氨基酸对神经元造成的损伤，并且对大脑中多数神
经元有很强的营养作用,更能促进神经细胞再生，因此可以
推测，FGF 对许多神经系统的损伤与疾病，尤其是脑与脊髓
损伤等方面将会有广阔的应用前景，此外FGF 对学习记忆、
衰老等方面也具有非常重要的生物学意义和广泛的应用价
值。FGF 在心血管系统分布广泛，有很强的促血管生成作用,
并且参与了心脏损伤的修复过程。据报道目前FGF 已开始用
于可以用于心肌组织的血管形成和建立侧支循环，用来预防
和治疗缺血性心脏病。现在研究表明，FGF 是一类新的神经
营养因子,它对神经系统的生长发育及损伤修复起着十分重
要的作用。目前，有关这方面的研究已成为神经分子生物学
领域中一个亮点。另外，已有大量试验证明FGF-21 有独立
调节葡萄糖及脂类代谢的作用，且不会促进细胞分裂，因此
FGF-21 很有可能成为治疗糖尿病的新型药物。