慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担
世界银行发布的一份报告称：
“癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为 中国的头号健康威胁，占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病 总负担的比重达到68.6%”1
调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生 0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。 美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元；
肺炎链球菌 卡他莫拉菌 金黄色葡萄球菌 嗜肺军团菌 肺炎支原体 肺炎衣原体
克拉霉素
0.015-0.25 0.03-0.5 0.25-＞128 0.015-0.06 0.008 0.03-1
红霉素
0.025-0.25 0.25-0.5 0.25-＞128 0.25-2 0.015 0.125-1
阿奇霉素
建议中度至重度 CAP 患者， 联合使用大环内酯类
中国急诊社区获得性 肺炎临床实践指南 （2015）4
推荐使用克拉霉素等大 环内酯类治疗
韩国咳嗽指南 （2016）5
推荐使用低剂量大环内 酯类用于改善DPB患者 的咳嗽症状
中国成人社区获得性 肺炎诊断和治疗指南 （2016）6
推荐大环内酯类单药或 联合使用用于CAP抗感 染治疗
17
对炎症细胞的作用
克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平
一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。
/ml BALF （1×104） /ml BALF （1×104） 嗜中性粒细胞数 /ml BALF （1×104） 嗜酸性粒细胞数 /ml BALF （1×104） 巨噬细胞数
总细胞数
与未过敏的对照组（Sal）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 与过敏的对照组（OVA）相比，####p<0.0001, ###p<0.001, ##p<0.01, #p<0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素
结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p<0.01)和嗜酸性粒细胞的水平 （p<0.001），并显著降低总细胞数（p<0.001）。
GOLD指南（2017）3
D组COPD患者最佳维持 吸入治疗 （LABA/ICS/LAMA）情 况下仍无法控制急性加重 建议长期使用大环内酯类
英国胸科协会非囊性 纤维化性支气管扩张 诊治指南（2010）1
克拉霉素 为支气管扩张 急性发作治疗药物
NICE 临 床 指 南 ： 成 人 社区和医院获得性肺炎 诊断和管理（2014）2
结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p<0.05)和巨噬细胞（p<0.05），并 显著降低总细胞数（p<0.001）。
19
Essilfie A-T, et al. Thorax 2015;70:458–467.
嗜酸性粒细胞数
降低促炎细胞因子
大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达
（生长因子，脂多糖，病原体，炎症介质） Ca2+通道
国内外指南一致推荐使用克拉霉素等大环内酯类治疗下呼吸道疾病
1. 2. 3. 4. 5. 6. British Thoracic Society. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2010). NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- and hospital-acquired pneumonia in adults (2014). American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2015) . 中国医师协会急诊医师分会. 2015年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南. Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2016; 79: 14-21. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016）
16
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
对炎症细胞的作用
克拉霉素降低被动吸烟小鼠BALF中巨噬细胞和中性粒细胞
一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。
BALF：细胞总数
即便治疗后的
痰液中仍存在 病菌，还能显 现临床疗效
抗菌外作用仅
在14-和15-元 环大环内酯类 中发现
有效剂量低
耐药菌感染 仍有效
与抗菌作用 不相关
仅14-和15元环有效
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
/ml BALF （1×104）
/ml BALF （1×104） 巨噬细胞数
与感染了衣原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，++++p<0.0001, +++p<0.001 与感染了衣原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，****p<0.0001, ***p<0.001,**p<0.01, *p<0.05 BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素
0.05-0.5 0.03-0.25 0.25-＞128 0.06-2 0.002 0.125-0.5
11
Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 1999: 23-30
抗菌外作用——缓解多种呼吸道疾病症状
呼吸道疾病
8
大环内酯类药物种类
大环内酯类抗生素
12元环大环内酯
14元环大环内酯
15元环大环内酯
16元环大环内酯
酒霉素等
阿奇霉素
天然化合物
半合成派生物
天然化合物
半合成派生物
红霉素
罗红霉素 地红霉素
克拉霉素
交沙霉素 螺旋霉素 麦迪霉素
罗他霉素 米卡霉素
9
大环内酯类对呼吸道疾病的治疗作用
抗菌 作用
抗菌外 作用
不可逆地结合到细菌核 糖体50s亚基的 靶位上 抑制细菌蛋白质合成
巨噬细胞
中性粒细胞
结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞 等炎症反应效应细胞的水平显著升高。使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细 胞的水平。
Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics , 2015; 35 : 60–66
目录
01
02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗
大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
大环内酯类抗菌外作用的研究进展
1960s
1970s
近年来
发现大环内酯的非抗菌 请在此处输入您的文本， 作用，特别是在用于 或者将您的文本粘贴到
DPB后 此处。
长期大环内酯治疗使 请在此处输入您的文 DPB10年生存率从1970 本，或者将您的文本粘 年<40%提高至1979年 贴到此处。 的>90％
目录
01
02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗 大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
目录
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02 03
大环内酯类引领呼吸道疾病治疗 大环内酯类抗菌外作用的机制 大环内酯类有效缓解呼吸道症状
呼吸道疾病种类繁多、发生率高
呼吸道常见疾病
上呼吸道
流感、咽炎、扁 桃体炎、鼻窦炎 等
支气管炎、肺炎、 慢性阻塞性肺病、 哮喘等
下呼吸道
4
下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位
2013全球死因排名 1 2 缺血性心脏病 下呼吸道感染
3
4 5 6 7 8 9 10
脑血管疾病
腹泻疾病 交通伤害 HIV/AIDS 早产 疟疾 新生儿脑病 先天性异常
5
GBD 2013 Motality and Cause of Death Collaborators. Lancet, 2015; 385(9963): 117-171
外部刺激
Ca2+介导的 细胞反应
促炎症反应基因的表达
Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2010; 23(3): 590-615.
20
ห้องสมุดไป่ตู้
降低促炎细胞因子
克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达
IL-17A的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
KC的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
GM-CSF的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
MMP-9的mRNA表达水平 （相对GAPDH的变化倍数）
对照
吸烟
对照
吸烟
对照
吸烟
对照
吸烟
**p < 0.01 和 *p < 0.05，为与对照组（不吸烟）相比 #p < 0.05为与不使用克拉霉素相比 IL-17A：白细胞介素-17；KC：角质形成细胞产生的趋化因子； GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MMP-9：基质金属蛋白酶9