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构和功能也有重要作用； 另外，exosome 还含有 4 次 心脏 球 和 心 脏 球 来 源 的 细 胞 （ cardiosphere-derived
跨膜蛋白超家族（ CD9、CD63、CD81、CD82） 可以作为 cells，CDCs） 均 可 以 分 泌 exosomes，且 这 些 exosomes
起特定的效应。当用心肌成纤维细胞的条件培养基
培养心肌细 胞 时，会 改 变 神 经 冲 动 的 传 导 从 而 改 变 心肌细胞内 Na + 离子通道和内向整流 K + 通道的表 达水平［21］。随后，研 究 者 还 发 现 心 肌 细 胞 exosome
氨酸耐受的 MHCⅠ和 MHCⅡ类分子，可以直接和 T 细胞受体结合，激活 CD4 + 或 CD8 + T 细胞进而引起 一系列的免疫应答［14］。
至在其它体液中也可见，如尿液［7］。Exosomes 的产 生机制十分 复 杂，涉 及 到 多 种 因 子 的 调 控 作 用。 目 前大多数研究者比较认同的机制是： 细胞在内吞时 形成的多泡体（ multivesicular bodies，MVBs） ，在胞外 分泌的过程中，MVBs 包含的腔内囊泡（ intralumenal vesicles，ILVs） 可以从 MVBs 的内腔释放到胞外环境 中，而 释 放 的 这 些 30 ～ 100 nm 的 ILVs 就 是 exosomes［8］。
764 种，包括 let-7、miＲ-1、miＲ-15、miＲ-16 和 miＲ-181 somes 包含的 miＲ-214 在邻近靶细胞内通过沉默毛
及各种亚型。这些来源于 exosomes 的 miＲNA 在生 细血管扩张性共济失调突变从而刺激血管生成。主
物体许 多 系 统 均 有 一 定 作 用。神 经 元 来 源 的 exo- 动脉内皮细胞所产生的包含 HSP-70 的 exosomes 可
Exosomes 是由多种细胞分泌的双层模型结构的 囊性小泡，直径为 30 ～ 100 nm，是已发现的众多胞外 微粒体的一种。Exosomes 由 Johnstone 等［1］在 1987 年首次从网 织 红 细 胞 的 培 养 上 清 液 中 分 离 出 来，之 后的研究 不 断 发 现 其 它 多 种 类 型 细 胞 也 可 以 分 泌 exosomes，如： T 细胞［2］、B 细胞［3］、树突状细胞［4］以 及其它非血源性细胞如肿瘤细胞［5］、施旺细胞［6］，甚
细胞之间信息传递的作用机制中确实起到重要作 化。
用。根据一个专门收录与 exosomes 研究相关的数据
除了心肌细胞能够分泌 exosomes 之外，内皮细
库 ExoCarta （ http： / / www． exocarta． org / ） 中 的 信 胞分泌的 exosomes 在心血管形成 机 制 中 有 重 要 作 息［15］，现已发现的 exosomes 相关 miＲNA 的种类为 用。van Balkom 等［22］研究发现内皮细胞来源的 exo-
［收稿日期］2013-09-21
［修回日期］2014-01-08
* ［基金项目］国家自然科学基金资助项目（ No． 81330007； No． 81120108003） ； 国家 973 计划项目（ No． 2012CB526602）
△通讯作者 Tel： 020-83827812 转 51155； E-mail： yuxycn@ hotmail． com
［ABSTＲACT］ AIM： Exosomes are bi-lipid membrane originated in the cell endocytosis system and secreted into
the extracellular matrix． The cells secrete exosomes into extracellular matrix to impact target cells with the significant func-
识别不同来源 exosomes 的蛋白分子标记，以及具有 和其它微粒体一起在成年心脏组织与异体细胞间的 功能的热休克（ heat shock protein，HSP） 蛋白超家族 交流中发挥重要作用［17］，尤其在 telocytes（ 一种在干
（ HSP70、HSP90） 等。
细胞微环 境 中 已 发 现 具 有 信 息 传 递 功 能 的 间 质 细
tions of cell-cell information transmission and immunological regulation． Ｒecent studies show that cell-cell communication
regulated by exosomes can be found in both physiological and pathological conditions of cardiovascular diseases （ CVD） ．
3 Exosomes 与心血管疾病
ＲNA，参 与 了 常 驻 性 心 肌 细 胞 的 胞 内 压 力 应 激 反
在发现 exosomes 早期，研究者较多地聚焦于 ex- 应［24］。此外，内皮细胞分泌的包含 miＲNA 的微泡参
osomes 在肿瘤中发生发展机制中的重要作用。许多 与了内皮细胞与平滑肌细胞共培养时 2 种细胞之间
有潜在的免疫调节功能，且在后续研究中逐渐得到 细胞的迁移，提升的内源性心肌的再生能力。心肌
证实。有研究者发现从抗原免疫小鼠的血浆中分离 成纤维细胞分泌的 exosome 能够在心肌细胞周围引
出的 exosomes 可以抑制 Th1 型超敏反应和 Th2 型过 敏反应的应答［12］。Wan 等［13］发现激活小鼠的树突 状细胞可以通过释放 exosomes 而直接增加 B 细胞的 效应作用。成熟突状细胞来源的 exosomes 膜上有缩
细胞分泌的 exosomes 内包含许多遗传物质和蛋 白质，exosomes 到达胞外后可作用到靶细胞，从而在 细胞间信息传递以及免疫调节等过程中发挥着复杂 的调节作用。Exosomes 内的 DNA 或 ＲNA 可以通过 exosomes 传递到邻近细胞，引起周围细胞基因表达 的改变［9］； 来源于 exosomes 的微小 ＲNA（ microＲNA， miＲ） 在干细胞分化的调控（ let-7） 、胚胎发育和器官 发生（ miＲ-1） 、造血（ miＲ-181） 和肿瘤发生（ miＲ-17、 -18、-19、-19b 等） 等生理和病理生理过程中起关键调 节作用［10］； exosomes 内的脂质对于维持其正常的结
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中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2014，30（ 4） ： 746-750
［文章编号］ 1000-4718（ 2014） 04-0746-05
外泌体在心血管疾病中的研究进展*
·综 述·
肖 静1，2 ， 余细勇1△
（ 1广东省人民医院，广东省医学科学院医学研究中心，广东 广州 510080； 2 南方医科大学药学院，广东 广州 510515）
Hale Waihona Puke somes 内包含丰富的 miＲNA，这些 exosomes 可以直接 以选择性地激活单核细胞，但是在其它类型的内皮 内化进入星形胶质细胞中并增加 miＲ-124a 和谷氨 细胞中未见类似报道［23］。内皮细胞 exosome 来源的
酸转运蛋白 1 （ glutamate transporter 1，GLT1） 蛋白的 HSP70 可以募集单核细胞引起炎症反应，提示 exo-
2 Exosomes 的生理学功能
胞） 及 其 它 常 驻 性 心 肌 祖 细 胞 （ resident progenitor
自从 Ｒaposo 等［11］在 1996 年发现免疫细胞也可 cell） 之间［18-19］。Vrijsen 等［20］研究证实来源于心肌
释放 exosomes 后，免疫学家就推测 exosomes 可能具 祖细胞的 exosomes 在体外抓伤实验中能够促进内皮
［关键词］ 外泌体； 心血管疾病； 信息传递
［中图分类号］ Ｒ362
［文献标志码］ A
doi： 10． 3969 / j． issn． 1000-4718． 2014． 04． 031
人体诸多生理功能的发挥是通过细胞间的信息 交换来完成的。目前细胞之间的信息交换涉及的机 制较为复杂，其中比较重要的有分泌生长因子、各种 小分子物质（ 多肽类、生物活性脂类和核苷酸） 、细胞 间接触和分泌到胞外的基质成分等。新近发现的外 泌体 （ exosomes） 作为一种细胞分泌到胞外的囊泡状 小体，自发 现 以 来 就 不 断 引 起 研 究 者 的 兴 趣。 近 年 来对于 exosomes 参与心血管疾病生理及病理过程的 机制探索以及将基于 exosomes 的研究转化于临床心 脏疾病的诊治已成为研究前沿和热点。 1 Exosomes 的基本情况
Exosomes derived from many types of cells （ such as myocardial cells，endothelial cells and stem cells） play an important
regulatory role in the pathogenetic mechanism of CVD． Meanwhile，exosome-based investigations have shown huge potential
能够向其它某些细胞传递 DNA 和 ＲNA： Waldenstrom 等［9］分别用碘化丙啶和吖啶橙示踪 DNA 和 ＲNA，在 体外将遗传物质标记后的 exosome 导入成纤维细胞
多种细胞来源的 exosomes 内均包 含 mＲNA 和 中，孵育 3 h 后，激光共聚焦显微镜结果提示来源于