药理学一、序言1、药理学的研究内容和任务（熟练掌握）（1）、药理学：是研究药物与机体相互作用及其规律的科学，是药学与医学、基础医学与临床医学之间的桥梁科学。

（2）、内容主要包括：药物效应动力学（简称药效学）和药物代谢动力学（简称药动学）。

药动学：指研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。

药效学：研究药物对机体的作用及作用机制的科学。

（3）、药理学科的任务：◆阐明药物与机体相互作用的机制和规律，指导临床合理用药。

◆提供新药有效性和安全性的药理学证据，是新药和开发的重要组成部分。

◆阐明机体的生理生化过程及其本质，提供重要的科学资料。

（4）药物：◆用于预防、治疗和诊断疾病，有目的地调整机体生理功能的物质。

◆药物和毒物并无严格的界限，任何药物都可能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。

◆毒理学研究化学物质（包括药物）对机体的不良反应。

药物毒理学是新药研究过程中的重要环节。

（5）、临床药理学：是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、毒副反应的性质和机制及药物相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药，提高临床治疗水平，推动医学与药理学发展的目的。

它区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在人体内进行的。

临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。

2、新药药理学二、药效学1、药物的作用（熟练掌握）（1）、药物作用选择性：机体不同器官、组织对药物的敏感性表现明显的差异，对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织的作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响，这种现象称为药物作用的选择性。

产生原因：①药物对不同组织亲和力不同，能选择性地分布于靶组织②药物在不同组织的代谢速率不同③受体分布的不均一性，不同组织受体分布的多少和类型存在差异。

（2）、药物治疗作用：◆对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本，例如抗生素消除体内致病菌。

◆对症治疗用药目的在于改善症状称为对症治疗，或称治标。

对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。

在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

（3)、药物不良反应：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。

多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以以预知的，但不一定是可以避免的。

少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。

◆副反应：副反应为药物在治疗剂量下所产生的与治疗目的无关反应(通常也称副作用)。

例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副反应。

副反应是在常用剂量下发生的，一般不太严重，但是难以避免的。

◆毒性反应：是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知也是应该避免发生的不良反应。

急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。

企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。

◆后遗效应：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

例如长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。

◆停药反应：突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应，例如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。

◆变态反应：变态反应是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应(。

常见于过敏体质病人。

临床表现各药不同，各人也不同。

反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。

反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。

可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。

停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。

致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。

临床用药前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

可见这是一类非常复杂的药物反应。

◆特异质反应：少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例，药理拮抗药救治可能有效。

这种反应是免疫反应，故不需预先敏化过程。

现在知道这是一类药理遗传异常所致的反应，例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。

◆继发反应：机体对较长时间的冷热刺激所产生的短暂的与生理反应相反的作用称为继发反应。

1.是指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，是治疗剂量下治疗作用本身带来的后果。

又称为治疗矛盾.2.指不是由于药物直接作用产生，而是因药物作用诱发的反应。

如广谱抗生素的应用可致菌群失调，这是药物的直接作用的结果。

而诱发的二重感染、维生素B类缺乏而致出血，以及阿司匹林诱发瑞氏综合症（Reye syndrome）等均为诱发反应。

继发反应：是指由于药物应用治疗疾病而造成的不良后果，如长期应用广谱抗生素时，体内敏感细菌被抑制，不敏感的细菌乘机大量繁殖，有引起新的感染，称为“二重感染”。

如长期使用环丙沙星可引起由耐药菌或酵母样真菌导致的双重感染；长期使用阿莫西林可出现由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。

2、受体理论（掌握）（1）、概念：能与细胞外专一信号分子（配体）结合引起细胞反应的蛋白质。

分为细胞表面受体和细胞内受体。

受体与配体结合即发生分子构象变化，从而引起细胞反应，如介导细胞间信号转导、细胞间黏合、细胞胞吞等细胞过程。

（2）、特性：①特异性：受体只存在于某些特殊的细胞中。

如激素作用的靶细胞，神经末梢递质作用的效应器细胞。

黄体生成素可作用于睾丸的间质细胞，就是因为间质细胞有其受体；而卵泡刺激素只能作用于曲细精管的支持细胞。

受体还能识别配体，并能与其活性部位发生特异性结合。

如子宫细胞中的雌激素受体只能与17－β羟二醇结合，而不能与17-α羟雌二醇结合，更不能与睾酮和孕酮结合。

②亲和性：受体与其相应的配体有高度的亲和性。

一般血液中激素的浓度很低，每升只有10～10摩尔。

但仍足以同其受体结合，发挥正常的生理作用。

这说明受体对激素的亲和力很强。

③饱和性：受体可以被配体饱和。

特别是胞浆受体，数量较少,少量激素就可以达到饱和结合。

如在对甾体激素敏感的细胞中胞浆受体的数目最高每个细胞含量为10万个，雌激素受体，每个细胞中含量只有1000～50000个。

故在一定浓度的激素作用下可以被饱和，而非特异性结合则不能被饱和。

④有效性：受体与配体结合后一定要引起某种效应。

激素、神经递质与受体结合都可以引起生理效应。

如肝细胞上的结合蛋白能与肾上腺素或胰高血糖素结合，从而激活磷酸化酶，引起糖原分解。

这种能引起血糖升高的特异性结合蛋白，可以叫做受体；而与催乳激素结合的蛋白，结合后在肝内引起什么功能还不清楚，因此，还不能叫做受体。

除上述主要特性外，还有可逆性、阻断性等。

如激素或递质与受体结合形成的复合物可以随时解离，丧失活性，尔后受体又可以恢复，这就是可逆性。

正是由于这种可逆性才得以维持正常的生理功能。

某些外源性药物、代谢产物、抗体等可以同受体结合，占据内源性活性物质与受体结合的部位又可阻断其生物效应，这就是阻断性。

如阿托品可以同M型乙酰胆碱受体结合，占据了乙酰胆碱与M型受体结合的位点，从而阻断了乙酰胆碱的效应，这就是阿托品药理作用的理论基础。

（3）、受体的分类：大多数药物在体内都是和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产生效应。

目前已经确定的受体有30多种，根据受体存在的标准，受体可大致分为三类：1．细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体等。

2．胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体。

3．胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体。

另外也可根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受体分为四类：1．含离子通道的受体（离子带受体）：如N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道。

2．G蛋白偶联受体：M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体等。

3．具有酪氨酸激酶活性的受体：如胰岛素受体。

4．调节基因表达的受体（核受体）：如甾体激素受体、甲状腺激素受体等。

有些受体具有亚型，各种受体都有特定的分布部位核特定的功能，有些细胞也有多种受体。

（4）、受体的调节：向上调节、向下调节（1）向下调节：受体脱敏现象，即受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。

如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

（2）向上调节：受体增敏现象，即受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。

如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象。

3、药效学概述(1)、亲和力：指一种药物与人体组织、细胞、受体之间的结合能力，很多都是特异性的，如碘对甲状腺组织有高度的亲和力。

内在活性：是指药物与受体结合后不影响受体或组织的正常工作(也就是不抑制)。

以亲和力和内在活性来判定药物是激动剂、拮抗剂还是部分激动剂：激动剂:指与受体有较强的亲和力，又有较强的内在活性。

起兴奋作用。

拮抗剂:指与受体有较强的亲和力。

但缺乏或无内在活性。

起抑制作用。

部分激动剂:指与受体有一定的亲和力，但内在活性较弱的药物。

如同是镇痛药，镇痛新为弱镇痛作用和强镇痛剂吗啡合用时，对抗吗啡作用。

而不是两者作用相加。

又分：①竞争性拮抗药：可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。

通过增加激动药的剂量与拮抗药竞争结合部位，可使量效曲线平行右移，但最大效能不变。

其内在活性为0.，不产生生理效应②非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。

激动药的最大效能下降。

曲线下移。

（2）、药物的构效关系，量效关系及相关概念：量效关系：药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系。

剂量-反应曲线或量效曲线通常以药物的效应为纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过作图来表示。

在量效关系中效应有两类表达法：量反应，即在个体上反映的效应强度并以数量的分级来表示，如血压升降以mmHg表示，尿量增减以ml 表示等，其量效曲线称“量反应”量效曲线。

质反应，即在一群体中某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现频率或百分比表示，其量效曲线称“质反应”量效曲线。

最小有效量：能引起药理效应的最小剂量（或浓度），称为最小有效量或阈剂量。

效能：随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，但其速率不一。

当效应增强到最大程度后，再增加剂量或浓度，效应也不再增强，此时的最大效应称为效能。