2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究
SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测，人类整个基因组序列约有 100万个SNP，它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域，因此，进行多基因药 理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。
6.3药物基因组学研究的内容
1
基因多态性与药物毒性
2
相对简单地运 用已知的基因 理论改善病人 的治疗
3
以药物效应及 安全性为目标， 研究各种基因 变异与药效及 安全性的关系
LOGO
药物基因组学的三个研究目标
研究人类对疾病的治疗
1.
研制符合人类不同个体的药物
2.
把药物或疗法的副作用降至最
3. 低，而把疗效提至最高
3
最常见的是 SNP（单核苷 酸多态性）
LOGO
SNP
• 定义： • SNP是指基因组DNA双等位基因上单
核苷酸的多态性。
• SNP研究是人类基因组计划走向应用 的重要步骤。因为SNP提供了一个强有力 的工具，用于高危群体的发现、疾病相关 基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物 学的基础研究等。
第七章 药物基因组学
7.1概述
• 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用， 一直困扰着临床医疗 和制药业。
• 比如，有的人仅仅接 触极微量青霉素即发 生过敏反应性休克， 有的甚至死亡，而更 多的人则无不良反应。
出现这种现象的原因
1
个体之间 差异性
2
药代酶、药物 转运蛋白、药 物作用靶点等 药物相关基因 的多态性和表 达水平不同
3. 对整个基因组范 围内相关基因的 关系进行研究
LOGO
6.2.2药物基因组学的研究手段
1.ONE
采取“候选基因”策略
2.TWO
基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究
LOGO
1.“候选基因”策略
• 主要是在给定某一药物的条件下，比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。
各人体质、器官功能不同
环境因素（如合并用药)
LOGO
6.2药物基因组学的研究方法
6.2.1药物基因组学的研究
大致分为三个阶段
1.
对一些相关基因 进行研究以期发 现它们是否存在 一些有害的等位 基因，并对其可 能造成的结果进 行预防
2.
应用各种现代技 术对一些不是很 清楚的相关基因 进行研究
CYP3A4
CYP
CYPAC9CYP2D6来自CYP2C9(1) CYP3A4
• CYP3A4是代谢药物最多的一种代谢酶， 它代谢目前市场上55%的常用药物，如乙 酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地 平、长春碱等。
(2) CYP2D6
• CYP2D6是代谢药物种数仅次于 CYP3A4的代谢酶，可代谢异喹胍、丙咪 嗪、氯氮平、可待因、苯乙双胍、普罗 帕酮、β 2受体阻滞药等常用药物，现 已发现CYP2D6的变异体已超过70 种。
LOGO
• 为什么要研制符合人类不同个 体的药物呢？
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
基因型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童
、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
身高，体重
年龄（老年人，儿童）
影响药效的个体
性别（男性，女性）
差异因素有
• 1990年10月，美国正式启动当时世界最大 规模的“人类基因组计划”。
• 1994年，中国先后启动了“中华民族基因 组中若干位点基因结构的研究”和“重大 基因相关基因的定位、克隆、结构与功能 研究”。
人类基因的多态性
国外药物基因组学的研究动态
• 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独立的基因 与制药公司研究药物基因组学，随后已有 几十家公司已涉及此领域。目前，药物基 因组学已涉及的研究领域包括：
• 导致了一门新学科——药物基因组学的产 生
• 早在20世纪50年代，人们就发现不同 的遗传背景会导致药物反应的差异，如一 些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在 接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶 血。
药物基因组学
• 概念： 通过DNA序列差异分析，从基因组水
平上深入认识疾病和药物作用的个体差异 机制，指导和优化药物设计和临床用药。
金塞特
高密度的、等位基因图，6 万个标识物
Variagenics,Inc (Gambrige, MA)
根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，抗癌药物基
因组学
Lion Bioscience,AG (Aeidelberg,DE) 以药物为目标的个人基因序列鉴定、分析软件、
不同情况下的表达数据
GuraGen
整合基因与药物基因组学的平台多样性分析
2
基因多态性与药效
3
基因多态性与抗药性
4
基因多态性和群体
6.3.1. 基因多态性与药物毒性
• 药物代谢即药物生物转化，主要是通 过药物分子的氧化、还原、水解等引入极 性基团，使多数药物灭活。
• 这一过程需有药物代谢酶的催化，其 中最主要的代谢酶是细胞色素P450 (CYP) 酶系。
1、细胞色素P450 (CYP) 酶系
Epidauros Biotechnologie
目的基因多态性分析
Janssen Pharmaceutica
线粒体基因多样性分析
Nova Mollecular
中枢神经系统疾病图
• 药物基因组学就是一般的基因学 吗？
药物基因组学和一般意义上基因学 区别
1
药物基因组学 不是以发现人 体基因组基因 为主要目的
实验室和（或）公司
研究领域
Aeiveos Sciences Group （Seattle, WA） 年龄相关的基因及基因作用
Avitech Diagostics (Malvern, PA) 酶基因突变检测方法
Eurona Medical,AB (Upsala，SE)
药物效应与遗传学关系
Genome Therapeutics Crop (Waltham, MA) 人类高分辨的基因多态性数据库