HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/15, 2001
2/16, 2001
48 pages
62 pages
“The Sequence of the Human Genome”
“Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
常染色体显性遗传
•
变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。 等属于常染色体显性遗传。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。
多基因遗传
• 多基因遗传是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗
传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上 的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。
第三节、药物基因组学的研究内容
（一）细胞色素P450酶系 （二）乙醛脱氢酶 （三）丁酰胆碱酯酶 （四） N-乙酰化转移酶 （五）甲基转移酶 （六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 （七）单胺氧化酶
• 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列 口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。 • 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。部分激素和内 源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。


•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
药理学分支提出来 • Motulsky在 1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决 定的酶缺损而引起的 • Vogel 于 1959 年首先使用“遗传药理学（ pharmacogenetcis ） ”这一名词
CYPs NADPH+H++O2+R-H NADP++H2O+R-OH
目前其成员已发现600多种，分为132个家族，其成员氨基酸序列同 源性>40%的属于同一家族，>60%的属于同一亚家族 命名 CYP2D6 （mouse Cyp）
2: 家族
D: 亚家族 6: 单酶
PGt and Drug Metabolism
Mutation
Time
7种与药物代谢有关的重要细胞色素P450酶
细胞色素P450
CYP1A2
底物
咖啡因，茶碱，对乙酰氨基 酚 香豆素
抑制剂
呋拉茶碱，喹诺酮类， 氟伏沙明 /
诱导剂
吸烟，奥美拉唑
CYP2A6
巴比妥类，地塞米松
CYP2C9
甲苯磺丁脲，苯妥英，华法 林 （S）-美芬妥英，奥美拉唑， 地西泮 异喹胍，右美沙芬，美托洛 尔 氯唑沙宗，乙醇，硝基苯酚
• CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．1-10q24.3)，至少存在14种突变基 因。
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• 人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2 与CYP2C19*3。
• CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)。
• 而CYP2C19*3频率亚裔人为8%白种人小于1%。
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• • •
性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于 X染色体上的隐性基因。 男性发病率高于女性。 G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。
可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导 致CYPlA2活性降低。
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• CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。
• CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发 性运动功能障碍有关。
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细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
磺胺苯吡唑
利福平，抗惊厥药
CYP2C19
苯环丙胺
利福平
CYP2D6
奎尼丁，特比萘芬
/
CYP2E1
4－甲基吡唑
乙醇，利福平
CYP3A4
咖啡碱，环孢素，二氢吡啶 类，利多卡因，咪达唑仑
醋竹桃霉素，孕二烯酮， 地塞米松，利福平，苯妥英， 五羟黄酮 苯巴比妥
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
• CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如 咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。
Same dose but different plasma concentrations
Patient A GCCCGCCTC
Wild type
Concentration
Wild type
CYP450
Time Concentration
Patient BБайду номын сангаасGCCCACCTC
Mutation
CYP450
遗传药理学的里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
力异常所致 •1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展 1990年10月美国正式启动人类基因组计划 (Human Genome Project， HGP) 大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有 P450 系列、解释基因的 复杂性
• 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性 物质在体内的激活。
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• 编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子
和6个内含子。 • CYPlA2基因具有遗传多态性。
• 现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义，其中CYPlA2*1F
All patients with same diagnosis
1
Non-responders and toxic responders
2
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity Treat with conventional drug or dose
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定
美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型
咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic
表型分型
通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。
Drug Metabolizing Enzymes
细胞色素P450(CYP450)酶
血红素蛋 白 （P450）
CYP450
黄素蛋白 （NADPH -细胞色素 C还原酶）
磷脂（磷 脂酰胆碱）
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细胞色素P-450 (CYPs)
•
细胞色素P450酶系
是一组由结构和功能相关的超家族 (superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶 其催化的总反应是:
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
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医生开写处方时, 必须考虑 不同病人清除药物的固有能力是不同的

一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗 浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可 能需要较低的剂量和较少的给药次数 对于安全范围较窄的药物尤其重要
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的 DNA ， DNA 是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由 DNA 、蛋白质和少量 RNA 所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由 DNA或RNA所组成。
• 杂合子（heterozygote）
指在一对同源染色体的特定位点上具有两个不同等位基因的个体。