〔作者简介〕陈颖(1974-),女,重庆涪陵人,在读硕士研究生,从事冠心病研究。

冠心病不稳定斑块的研究进展陈　颖　综述,蔡久英　审校(锦州医学院附属第一医院心内科,辽宁　锦州　121001)【中图分类号】　R54313 【文献标识码】　A 【文章编号】　1000-5161(2003)05-0049-04 目前认为,稳定性冠脉疾病的病理生理基础是稳定的动脉粥样斑块,而不稳定冠脉疾病如急性冠脉综合征(ACS )的病理生理基础是不稳定性动脉粥样硬化斑块及在其破裂基础上不同程度和特征的血栓形成。

冠脉病变的严重程度主要由斑块的稳定性而非大小决定。

本文就冠状动脉不稳定斑块近年来的研究进展综述如下。

1　不稳定斑块(unstable plaque )的结构及特点111　不稳定斑块的形态学特征经尸检、冠脉旋切标本观察及动物模型研究发现[1,2],不稳定斑块有如下明显的形态学特征:①斑块系偏心病变,且不规则,多表现为斑块分型中的Ⅱ型(图1)摘自[3];②大的脂质核心,往往超过斑块面积的40%;③薄纤维帽,有研究显示,在稳定斑块中纤维帽厚平均为0144mm ,而不稳定斑块则为0113mm 。

112　不稳定斑块的细胞及分子水平特征①大量的炎性细胞,巨噬细胞、T 淋巴细胞及肥大细胞等在斑块中浸润且活性增强;②新生微血管增多,可将血循环中的致炎物质直接带入斑块内部;③基质金属蛋白酶(MMP S )表达;④炎性标图1　冠状动脉造影病变的形态分型示意图志物增加,如细胞间黏附因子(ICAM )、血管细胞黏附分子(VCAM )、单核细胞化学趋化因子(MCP -1)等;⑤细胞因子增加,如肿瘤坏死因子(TN F -α)、白介素-1(IL -1β)、γ-干扰素(IN F -γ)、白介素-6(IL -6)等。

2　不稳定斑块的发生机制动脉粥样硬化的确切病因尚未完全明确,不稳定斑块的形成机制更是十分复杂。

目前认为:炎症在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起着至关重要的作用[4]。

炎症细胞以T 淋巴细胞、巨噬细胞为主,也有数量不等的肥大细胞、中性粒细胞等在不稳定斑块中数量增加,并主要分布于斑块易破裂的“肩部”[5],增生及活跃的炎性因子可从以下方面促进斑块的不稳定发展。

211　内皮细胞功能的恶化内皮细胞可分泌多种活性物质,维系血管壁的完整性、正常舒缩、凝血及纤溶系统的平衡。

内皮功能的损伤是动脉粥样硬化的始动环节,其在动脉粥样硬化的早期即已出现,如ICAM 、VCAM 等表达,使炎性细胞便于向斑块内迁移。

而在斑块进展的晚期,导致功能进一步恶化,并形成恶性循环[6]。

212　脂质池的明显扩大94锦州医学院学报J Jinzhou Med College　2003Oct 1,24(5)血浆低密度脂蛋白(LDL)可使血中胆固醇向斑块内转移,而高密度脂蛋白(HDL)作用相反,故LDL/HDL比例越高,不稳定斑块脂核越大、越不稳定[7]。

不稳定斑块的脂核软,含高浓度、可溶性的胆固醇酯,易于破裂;而稳定斑块脂核多为强度较大、不溶性的游离胆固醇单水结晶,具体形成机制尚不明确。

213　纤维帽的破坏纤维帽是由增生的平滑肌细胞、成纤维细胞、胶原纤维及数量不等的淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润所构成一致密层,其形成是动脉血管对于慢性刺激的炎性保护反应。

一方面,它增加了管腔的狭窄,蓄积了大量含脂质的泡沫细胞,并逐渐坏死,且不易引流,最终导致斑块破裂,继发血栓;另一方面,其又是斑块内强致血栓形成的脂质与血液的间隔物,是斑块完整性的“守护者”。

其矛盾特性决定了纤维帽在斑块破裂中的重要地位,使之成为不稳定斑块细胞学和分子生物学的研究热点。

21311　动脉平滑肌细胞凋亡凋亡现象在粥样硬化斑块中很常见,但在非粥样硬化区域却不存在。

凋亡的发生与巨噬细胞、T 淋巴细胞及肥大细胞等释放的细胞因子有关。

体外实验证明,IN F-γ、TN F-α、IL-1β可以有效的促进SMC的凋亡[8],从而使脂质中心扩大及纤维帽变薄,斑块易于破裂。

21312　细胞外基质合成减少细胞外基质主要由SMC合成,包括胶原纤维、弹性纤维、蛋白多糖等。

不稳定斑块中炎症反应过程增强,IN F-γ、TN F-α、IL-1β等在抑制SMC增殖,促进其凋亡的同时,还显著抑制SMC 的胶原基因表达,抑制胶原的合成,使细胞外基质合成减少。

21313　细胞外基质的降解增强纤维帽中的胶原以具有三联螺旋结构的间质胶原为主,其稳定性较强,能抵御大多数蛋白酶的攻击,而某些特定的酶如丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶及基质金属蛋白酶(MMP S)可使之降解,其中MMP S发挥最主要的作用。

MMP S主要由巨噬细胞及SMC分泌,而正常动脉无活性MMP S存在,多种途径可促进MMP S 分泌、增多及激活。

动物实验及冠脉旋切标本均证实,破裂斑块中含有大量的有活性的MMP S[9]。

MMP S是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族,可彻底降解胶原及其他细胞外基质。

3　斑块破裂到ACS的发生311　斑块破裂的触发因素有粥样硬化的冠状动脉,由于斑块的纤维帽表层没有弹性,故在心脏收缩期斑块部位经受的压力就大,易于破裂。

但仅有斑块结构的改变并不一定引起斑块破裂,它往往起因于一些诱发因素,如晨起、剧烈活动、情绪激动、寒冷等致交感神经系统激活,使血压增高、心率增快、心肌收缩力增强,从而使斑块所受机械应力明显增加,导致斑块破裂。

312　斑块破裂的形式斑块破裂的形式有两种:内皮糜烂和纤维帽的撕裂,两者均可导致ACS的发生。

Frab等[10]研究了因冠脉血栓而猝死的患者,发现其中纤维帽撕裂占56%,而内皮糜烂占44%。

两者发生机制的不同点,目前尚未明确,故仍统称为斑块破裂。

313　斑块破裂的结果尽管ACS往往因斑块破裂所致,但斑块破裂并不完全引起ACS。

斑块破裂后,致凝血成分包括组织因子、胶原及脂质内容物等直接和血液接触,血小板及凝血系统被激活,血栓形成。

血栓形成较小,未引起明显狭窄,可表现为无症状过程;当血栓增大并突入管腔,但未完全堵塞时,则表现为突然恶化的劳累性心绞痛、静息性心绞痛及非Q 波性心肌梗死;当血栓继续增大,完全闭塞血管,则引起急性透壁心肌梗死或心源性猝死。

4　不稳定斑块的检测手段411　有创检查方法现有的识别不稳定斑块的有创检查方法包括冠脉造影、血管内超声及血管内视镜等,可对冠脉内斑块有直观的形态学诊断,且已借此证实无证状斑块破裂的存在。

但由于其多是在较严重ACS发生之后进行回顾性诊断及总结,具有诊断滞后性;另由于其各自的特点均有一定的诊断局限性,且价格昂贵及有创性,在临床应用中受到限制。

412　无创检查方法电子速CT,MRI等辅助检查已应用于临床,但其准确性及敏感度均未得到肯定。

而相关的生化标志物检查方便,特异性高,可重复性强,日益受到临床的重视。

现应用于临床的标记物检测主要包括:①炎性05锦州医学院学报　2003年10月,24(5)细胞迁入内膜增多并活化的标记物有ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等;②炎性介质及炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、IN F-γ、TN F-α、等;③斑块细胞外基质降解加强的标记物如MMP S、平滑肌细胞凋亡的相关因子等;④炎症引起的全身急性期反应的指标如C-反应蛋白(CRP)、淀粉样A蛋白(SAA)、血沉等;⑤机体凝血和纤溶性状态的标记物如组织因子、组织型纤溶酶原激活剂(t PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及纤维蛋白原等。

较之稳定斑块,不稳定斑块的上述生化标记物均有不同程度的升高。

5　不稳定斑块的治疗目前,对于ACS的治疗包括溶栓、抗栓及介入治疗等,尤其是介入诊断与治疗大大改善了ACS患者的预后,但这些手段均是对已发生ACS 的补救措施,因此如何消除或改善引起ACS发生的原因,是治疗ACS的根本所在。

这主要集中在三个方面:①抑制斑块的形成;②促进已形成斑块的消退和稳定;③维持凝血-纤溶平衡以防止血栓形成。

其中,使不稳定斑块稳定化是近年来尤为关注的问题。

511　基因治疗针对不稳定斑块形成及进展的基因机制,基因治疗有望成为未来AS稳定斑块化的主导方向,但目前用于临床还存在很多问题,其成为现实还有赖于AS机理的阐明及基因工程技术的完善。

512　药物治疗51211　他汀类药物他汀类药物是目前世界上首选的最基本的调脂药物,也是公认能使已形成斑块稳定化的最好药物。

其使斑块稳定化的降脂以外的机制包括:①改善内皮功能:可改善eNOS的mRNA稳定性及增加内皮合成NO;②对平滑肌细胞的干预作用:水溶性他汀类可促进SMC和胶原的增生,起到膜稳定作用;③抗炎作用:能抑制单核细胞与内皮粘附[11],且能抑制ox-LDL诱导ICAM-1的表达;④另外,他汀类还可增加斑块中的胶原蛋白,抑制泡沫细胞形成,在基因水平抑制核因子-κB的激活等促进斑块的稳定化。

51212　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂近来研究表明,AⅡ可通过核因子-κB而激活炎性介质,促进粘附分子产生,促进IL-6的产生,引起MCP-1升高,增加动脉壁组织中胆固醇的含量,而参与AS的病理过程,且与斑块的不稳定性有关。

而ACEI和AⅡ受体拮抗剂从不同的水平阻断AⅡ的生物学作用,起到了抗AS及稳定斑块的作用。

51213　抗生素治疗炎症现在被认为是斑块破裂的中心环节,因此抗炎治疗,无论是针对特异性还是非特异性炎症,都可作为新的治疗靶点。

大环内酯类抗生素治疗ACS在某些人群中已经取得不错的效果[12],但其效果是针对非特异性炎症,还是针对肺炎衣原体感染,目前尚未明确。

6　结 语急性冠脉综合征包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死及急性缺血性心源性猝死,是目前危害人体的主要原因之一,而其病理生理基础—不稳定斑块则是目前研究的热点。

不稳定斑块的形成机制尚未明确,炎性反应可能贯穿其中,临床上对炎性指标的检测有助于早期发现及预测不稳定斑块,而针对AS的抗炎治疗永是可行措施之一。

总之,不稳定斑块的形成和破裂是炎症与修复的失衡,治疗上目前以使斑块稳定化为主,但如果这座天平被转到过度修复,虽可稳定斑块,但也可能造成斑块体积的增大乃至堵塞管腔,这也是治疗中需注意的问题。

〔参　考　文　献〕[1]　Davies M.Stability and instability:two faces of coronaryatherosclerosis[J].Circulation,1996,94:2013-2020. [2]　Falk E,Shah P,Fuster V.Coronary plaque disruption[J].Circulation,1995,92:657-671.[3]　刘海波,高润霖,陈纪林,等.C-反应蛋白与冠心病患者冠状动脉斑块形态的关系[J].中国循环杂志,2002,17(4):130-132.[4]　Ross R.Atherosclerosis-an inflammation disease[J].N.Engl J Med,1999,340:115-126.[5]　Libby P.Molecular basis of acute coronary syndrome[J].Cir2culation,1995,91:2844-2850.[6]　Scott K,Peter G.Relation between endothelial dysfunction andthe acute coronary syndrome:implications for therapy[J].AmJ Cardiol,2000,86(supple):10-14.[7]　Burke AP,Farb A,Malcom GT,et al.Coronary Risk Fac2tors and Plaque Morphology in Men with Coronary Disease WhoDied Suddenly[J].N Engl J Med,1997,336:1276-1282.(下转第54页)15陈颖,等1冠心病不稳定斑块的研究进展旺细胞、生物材料和生物基质的有机整合,是周围神经组织工程的基础,只有三方面都取得重大进展,周围神经工程材料才能最终应用于临床,修复神经缺损,促进神经再生和功能修复[15]。