化学试剂,2006,28(9),513～514;569研究报告与简报川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征薛鹏,吕国凯,程先超,刘新泳3(山东大学药学院,山东济南　250012)摘要:以川芎嗪三水合物为原料,经氧化、酰化、水解、卤代和烃化反应合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,通过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征。

关键词:川芎嗪;川芎嗪哌嗪衍生物;合成;表征中图分类号:O626 文献标识码:A 文章编号:025823283(2006)0920513202 收稿日期:2006203210基金项目:济南市青年科技明星计划资助项目(济青科2003212);山东省医药卫生1020计划(卫200415);山东省自然科学基金(Y 2003C11)资助项目。

作者简介:薛鹏(19842),男,山东聊城人,硕士生,主要从事天然产物的全合成研究。

川芎嗪(Ligustrazine ,Lig ;T etramethylpyrazine ,T MP )是从中药伞形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong H ort )的根茎中提取的有效成分,化学结构为四甲基吡嗪。

川芎嗪具有活血化瘀、抗血小板聚集、扩张血管等多种作用,临床已广泛用于心、脑血管等疾病的治疗并取得较好的疗效。

然而,川芎嗪生物利用度低,代谢快,半衰期短(仅2189h ),长期频繁给药易致体内积蓄中毒[1]。

因此以川芎嗪为先导药物,对其进行结构改造,开发新型、高效、低毒的心脑血管药物是目前急待解决的研究课题。

本文以川芎嗪为先导药物,根据药物化学中的拼合原理和生物电子等排原理,借鉴钙通道拮抗剂氟桂嗪、桂利嗪、洛美利嗪[2]等药物的结构特点,设计合成了4个川芎嗪哌嗪衍生物,合成路线如下。

1　实验部分111　主要仪器与试剂X 6型显微熔点测定仪(温度计未经校正);Nicolet Nexus 470FT 2S pectrometer 型红外分光光度计(KBr 压片);Bruker Avance 600型核磁共振波谱仪(T MS 为内标,C DCl 3为溶剂);API 4000型质谱仪。

二苯甲基哌嗪、42氯二苯甲基哌嗪、(E )2肉桂基哌嗪、(4,4′2二氟)二苯甲基哌嗪为化学纯,其余试剂为分析纯。

112　中间体22羟甲基23,5,62三甲基吡嗪(5)的合成[3～5]将3014g (160mm ol )川芎嗪三水合物(2)、40m L 冰H Ac 和18m L 30%(158mm ol )H 2O 2混合,于70℃加热反应4h ,补充加入18m L 30%H 2O 2,继续反应4h 。

T LC 监测反应完全,冷却至室温,用50%NaOH 调至pH 10,CHCl 3提取,无水Na 2S O 4干燥,过滤,蒸去CHCl 3得川芎嗪单氮氧化物(3)。

然后加入54m L (566mm ol )醋酐,加热回流215h ,T LC 监测反应完全,减压蒸除过量醋酐,得黑色浆状川芎嗪乙酰化物(4)。

冷却后加入100m L 20%NaOH ,放置过夜,乙酸乙酯提取(30m L ×5),无水Na 2S O 4干燥,过滤,减压蒸除溶剂所得目标化合物固体,用正己烷重结晶,得黄色针状结晶22羟甲基23,5,62三甲基吡嗪(5)1515g ,产率5918%,m.p.88～89℃。

113　中间体22氯甲基23,5,62三甲基吡嗪盐酸盐(6)的合成[6]将所得1515g (96mm ol )22羟甲基23,5,62三315第28卷第9期薛鹏等:川芎嗪哌嗪衍生物的合成与表征甲基吡嗪(5)用21715m L CH2Cl2溶解,取7125m L (10115mm ol)S OCl2,在冰浴条件下逐滴加入上述溶液中,冰浴反应30min,再在室温反应215h,蒸除溶剂和过量S OCl2,得棕色固体(6)1714g,产率100%。

114　川芎嗪哌嗪衍生物(1a～1d)的合成[7～9]将10mm ol22氯甲基23,5,62三甲基吡嗪盐酸盐(6)、10mm ol N2单取代哌嗪加入70m L甲苯中,再加入40mm ol NaHC O3和催化量NaI。

将此混合物加热回流10h。

T LC监测反应完全,过滤,滤饼用少量甲苯洗涤3次,合并滤液,减压蒸馏得油状物,快速柱分离,得淡黄色粉末,以正己烷重结晶得白色结晶川芎嗪哌嗪衍生物(1a～1d)。

11411　22(42二苯甲基212哌嗪基甲基)23,5,62三甲基吡嗪(1a)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶3,得淡黄色粉末,产率56%,m.p.121～122℃。

用正己烷重结晶,得白色结晶。

IR(K Br),cm-1: 2809186(CH);1598106(C C);1585141(N)。

1H NMR(C DCl3),δ:7141(d,4H,J=7175H z, Ar—H);7126(t,4H,J=7170H z,Ar—H);7116(t, 2H,J=7146H z,Ar—H);4122(1H,CH);2130～3162(m,10H,CH2);2156(s,3H,CH3);2152(s,3H, CH3);2147(s,3H,CH3)。

ESI2MS:38715(M+1)。

11412　22[42(42氯苯基)苯基甲基212哌嗪基甲基]23,5,62三甲基吡嗪(1b)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶2,得油状粘稠物,产率45%,m.p.112～114℃。

用正己烷重结晶,得白色结晶。

IR(K Br),cm-1: 2950177(CH);1599171(C C);1546164(C N)。

1H NMR(C DCl3),δ:7135(q,4H,Ar—H);7127(t, 2H,Ar—H);7124(t,2H,Ar—H);7118(t,1H,J= 7127H z,Ar—H);4120(1H,CH);2130～3162(m, 10H,CH2);2156(s,3H,CH3);2151(s,3H,CH3); 2147(s,3H,CH3)。

ESI2MS:42115(M+1)。

11413　22[42(4,4′2二氟)二苯基甲基212哌嗪基甲基]23,5,62三甲基吡嗪(1c)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶1,得淡黄色粉末,产率56%,m.p.138～140℃。

用正己烷重结晶,得白色结晶。

IR(K Br),cm-1: 2954135(CH);1603108(C C);1505149(C N)。

1H NMR(C DCl3),δ:7134(q,4H,J=7104H z, Ar—H);6197(t,4H,J=8165H z,Ar—H);4121(s, 1H,CH);3161～3162(m,10H,CH2);2157(s,3H,CH3);2151(s,3H,CH3);2147(s,3H,CH3)。

ESI2 MS:42316(M+1)。

11414　22[42[(E)2肉桂基]212哌嗪基甲基]23,5, 62三甲基吡嗪(1d)快速柱分离用溶剂V乙酸乙酯∶V环己烷=1∶1,得淡黄色粉末,产率43%,m.p.74～75℃。

用正己烷重结晶,得淡黄色结晶。

IR(K Br),cm-1: 2935155(CH);1596195(C N);977198(CH)。

1H NMR(C DCl3),δ:7136(d,2H,J=7149H z, Ar—H);7129(q,2H,Ar—H);7122(t,1H,J=7133 H z,Ar—H);6151(d,1H,J=15185H z,CH);6127 (m,1H,CH);2150～3163(m,12H,CH2);2157(s, 3H,CH3);2156(s,3H,CH3);2148(s,3H,CH3)。

ESI2MS:33715(M+1)。

2　结果与讨论211　川芎嗪单氮氧化物酰化反应的重排机制川芎嗪单氮氧化物在醋酐作用下,经Boekel2 heide重排而形成产物22乙酰氧甲基23,5,62三甲基吡嗪,重排机制认为是经过六元环过渡态途径,如下所示[10]。

212　川芎嗪哌嗪衍生物的光谱特征本文所合成的川芎嗪衍生物,结构相似,其红外光谱也有许多相似之处。

3000～2850cm-1范围内强吸收是甲基和亚甲基C—H伸缩振动吸收,2850～2700cm-1范围内中等强度吸收是与哌嗪环上氮原子相连亚甲基(N—CH2)的吸收谱带。

在1d红外光谱中,1000～900cm-1范围内有强吸收峰,这是反式烯键的弯曲振动吸收峰,由此可判断肉桂基的构型为反式。

在化合物1a～1d 的1H NMR中,在δ215左右是吡嗪环三个CH3的化学位移;在δ213～410范围内是哌嗪环氮原子所连接CH2的化学位移,在δ615～810之间是二苯甲基或肉桂基上芳氢或烯氢的化学位移。

由烯键H的化学位移的偶合常数J=15～16H z,也可判断化合物1d烯键的构型为反式。

在对化合物1a～1d的质谱研究发现,它们均有M+1峰,这是分子离子夺取一个氢原子所形成的峰。

(下转第569页)415化　学　试　剂2006年表6　催化剂的重复使用次数对催化活性的影响重复使用次数12345乙酸转化率/%99139912971195179318重复使用次数678910乙酸转化率/%93109216921384197718 从表6可见,该催化剂具有良好的重复使用稳定性,使用8次,仍保持较好的催化活性。

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