改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到 90%以上。
CH 3CNH
O OH
Cl
Cl
NO 2
OH
NO 2OH
NH 2
HNO 3/H 2SO 4
NaOH HCl
还原Fe/HCl
OH
OH
NO
NaNO 2/H 2SO 4
Na 2S
OH
NO 2
NaNO 3/H 2SO 4
0~50C 75%~80%
还原Fe/HCl
HO
N
N
OH
PhN 2Cl ，NaOH
Pd/C ，1.5~3.0kgf/cm 2
CH 3OH
NO 2
NHOH 还原苯胲
乙酰化
重排
扑热息痛合成路线图示 扑热息痛合成路线图示
以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布扑热息痛合成路线图示洛芬。
原料较贵，工业化价值不大。
是目前国内采用的主要方法。
异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。
Darzens 反应反应机理
3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成
第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。
压抑
反合成分析: 磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径
2.1 磺胺钠盐法(切断法b)
由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备
2.2 苯磺酰氯法(切断法a)
二、塞来克西（8-1）的合成 （一）乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合
N N
CF 3
H 3C
S
O O H 2N +
N H
S H 2N
O O
NH 2HCl
(8-4)(8-1)
3
O H 3C
(8-5)
H 3C
O CF O O
H 3C
CF 3
O (8-3)
3yield=48.3%
2. 酸性条件下环合
（MTBE甲基叔丁基醚）重点
（二）乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮
1. 工艺原理
二、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备
1. 工艺原理
对甲基苯乙酮（8-5）在甲醇钠作用生成α-碳负离子，后者对三氟乙酸乙酯（8-6）的酯基进行亲核加成－消除，得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮（8-3）。
Claisen(克莱森)缩合反应
1)
C
3
O
H3
C
+OCH
3
C
2
O
H3C
+CH
3
OH
2)C
F3
OC
C
C
H2
O
H3C C
O
OC2H5 CF3
3)
C
C
H2
O
H3C
C
O
OC2H5
CF3
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
+OCH
3
4)
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
+OCH
3
C
C
H
O
H3C
C
CF3
O
+CH
3
OH
H
C
C
H2
O
H3C
C
CF3
O
(8-3)
甲氧苄氨嘧啶TMP的合成工艺
TMP合成路线及其选择
甲氧苄氨嘧啶从结构可以分成两部分：
其中A是合成甲氧苄氨嘧啶的重要中间体，其与嘧啶环形成碳－碳键，因此该中间体必须具有活性羰基或卤苄基结构。
B部分应是2,4-二氨基嘧啶衍生物III；若先合成2,4-二氨基嘧啶，再与A部分缩合形成C－C键，嘧啶环上的氨基必须先加以保护，工艺路线较长，在5－位引入基团也比较困难。
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——没食子酸路线
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——香兰醛路线
香兰醛，即3－甲氧基-4-羟基苯甲醛。
两条途径获得香兰醛：
其一:从木浆造纸废液中回收木质素磺酸钠，然后经过氧化得到香兰醛（天然来源）；
其二:以邻氨基苯甲醚为原料经过愈创木酚，再引入醛基得到香兰醛。
香兰醛再木质素磺酸钠中约含15％，资源丰富，值得利用。
获得香兰醛后，经溴化、水解得到5-羟基香兰醛，再甲基化即可得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——苯酚路线
上面时后引入醛基的路线。
先进行溴化，然后甲氧基化，导入醛基，再甲基化。
但是溴化时，必须对苯酚的对位进行保护，使溴只进入邻位得到2,6-二溴苯酚，工艺中采用磺化用磺酸基占去对位，然后适当时候脱磺酸基
3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成：——对甲基苯酚路线
对甲酚主要来自于炼焦副产物甲酚（是间位、对位混合物）经过特殊分离得到。
对甲酚经过磺化、水解、氧化即可得到3,4,5－三甲氧基苯甲醛
磷酸氯喹合成工艺
NH2 Cl
C2H5O C
O
CH2
C
O
COOC2H5
+
HAc
N
C
CH2
C
C2H5O O
COOC2H5
Cl
2500C
N
OH
COOC2H5
Cl
N
COOC2H5
OH
Cl
+
separation
N
OH
COOC2H5
Cl
N
OH
COOH
Cl
POCl3
N
Cl
Cl
二氯喹啉合成工艺之一：丁酮二酸二乙酯工艺
糠醛－氢氨法合成磷酸喹啉侧链戊二胺
O
CHO
H / Cu
O
CH
22
90~95%
2
CH3C CH2CH2CH2OH
O
24
90%
CH3C CH2CH2CH2Br
O
252
81%
CH3C CH2CH2CH2N
O
C2H5
C2H5
3CH
3
C CH2CH2CH2N
NH C2H5
C2H5
2
8kg/cm2
84~92%
CH3CH CH2CH2CH2N
NH2
C2H5
C2H5
糠醛－肟氢化工艺制备磷酸喹啉侧链戊二胺
O
CHO
H / Cu
O
CH3
22
90~95%
CH3C CH2CH2CH2OH
O
24CH
3
C CH2CH2CH2Br
O
252
81%
CH3C CH2CH2CH2N
O
C2H5
C2H5
2CH
3
C CH2CH2CH2N
NOH C2H5
C2H5
2
92~1250C
8kg/cm2
80%
CH3CH CH2CH2CH2N
NH2
C2H5
C2H5
盐酸氯丙嗪合成路线分析
盐酸氯丙嗪的结构：
使用溴代苯的路线可以表示如下
Cl
NH 2
Cl
NHCOCH 3
K 2CO 3, Cu
Br
+
Cl
N
COCH 3
H +, H 2O
Cl
N
H I 2, S
NH
S Cl
NH S
Cl
盐酸氯丙嗪合成路线分析
（1）分别合成主环和侧链，再进行缩合 上侧链
上面已经合成主环了，便可以通过二甲基氨基丙基衍生物直接和主环缩合得到目标
物氯丙嗪。
N
S
H
Cl
X
CH 2CH 2CH 2N
CH 3
CH 3
+N
S
CH 2CH 2CH 2N Cl
CH 3
CH 3
X = :Cl , OP(OH)2 , OH, OSO 2ArCH 3 , OSO 2CH 3, etc
2 利多卡因的合成路线
盐酸普鲁卡因工业生产路线 工业化生产为酯交换法 COOH
O 2N
CH 3CH 2OH H 2SO 4
COOC 2H 5
O 2N HOCH 2CH 2N C 2H
5
C 2H 5
COOCH 2CH 2N
O 2N
C 2H 5C 2H 5
[HCl]
COOCH 2CH 2N O 2N
C 2H 5
C 2H 5
.HCl
[H]
COOCH 2CH 2N
H 2N
C 2H 5C 2H 5
.HCl。