《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业第一章概论一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？三、什么是化学、区域选择性？举例说明。
四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。
五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。
六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？第二章卤化技术（Halogenation Reaction）一、简答下列问题1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。
2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。
4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。
为什么Lewis 酸能够催化该反应？6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？二、完成下列反应C CH 3CH 3CHCH 3Ca(OCl)2/AcOH/H 2O1.Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3SO 2ClCl /AIBN3.OH 48%HBr 4CH 3CH 35.2OC OCH 3OHI 2/CaOTHF/MeOHAcOK Me 2CO?6.三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。
(CH 3)2CCHCH 3CHCH 2Br(CH 3)2C1.CH 3CH CH COOHCH 3CH CH COCl 2.HOCH 2(CH 2)4CH 2OH(CH 2)4CH 2I CH 2I 3.CH 3OCH 2CH 2CO 2HCH 2CHCOBrCH 3O4.CH 3CH CH CO 2CH 3CH 2CH CH CO 2CH 3Br 5.OCH 2CH 2OH CH 2CH 2OHO2CH 2CH 2CH 2ClCl 6.CH 2OHOCH 3CH 2ClOCH 37.8.BrCH 2(CH 2)9COOH CH 3CH(CH 2)8COOHCH 2CH(CH 2)8COOHCH 32CH 2C(COOC 2H 5)NHCOCH 3CH 2Br2CH 2C(COOC 2H 5)39.CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2OH)2C(COOC 2H 5)3(抗肿瘤药消卡芥)CH 22CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CHCOOH 2CH 2NO 2CH 2N(CH 2CH 2Cl)2C(COOC 2H 5)NHCOCH 310.CH 3(CH 2)5OCH 3C 2H 5CH 3(CH 2)5OCH 2BrC 2H 5CH 3(CH 2)5OOHC 2H 5CH 3(CH 2)4CH 2OHCH 3(CH 2)4CH 2Cl CH 3(CH 2)4CH 2Cl （构型反转）（构型保持）11.OC 2H 5OC 2H 5Br12.四、分析讨论1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4）的活性顺序。
CH 2CH 21)2)CH 3CH CH 2(CH3)2C CH 23)4)(CH 3)2C C(CH 3)25)CH 2CHCN6)HOOC CH CH COOH2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。
CH 3CH 3ClCH 2ClCl1)CH 3H 2NN 2Cl CH 3ClCH 32)CH 2ClCl3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？CH 3CH 32C 2H 5CH 2CH 3CH 2OH4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？（2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr 生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？（3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？（4）生产过程中，影响因素有哪些？第三章烷基化技术(Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation)一、解释概念及简答1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。
6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。
二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。
CH3CH3O C2H5O CH3OC2H5CHCH3CH31. 2. 3.O 2N OC 2H 5HOCH 2OC 2H 54.5.三、完成下列反应CH 2CH OH OCH 3CH 2ClCH 2CH 2NEt 2NaOH1.NClH 2NCH(CH 2)NEt 2CH 3PhOH2.NH N OOPh HEt SO /NaOH3.4.CHBrEtOH/K 2CO 3CH 2COCH 3BrCH 2CH 2BrTEBA/PhH/50%NaOH5.O CH 2CH CH 2OH 2NCH(CH 3)2H6.EDH 2/RaneyNiHCHO H 2/RaneyNi33BNHNH ADMFN K C O O CH 3CH 2CH 2Br7.H 2/RaneyNi HCHO H 2N ONH//CH 3OH8.H 2C(COOC 2H 5)2H 3C SO 2OCH 2CH 2OC 6H 5C H ONa9.25CH(COOC 2H 5)2C H Br/10.OHHOCOOCH 3CH I/K CO 411.12.回流EtONa/EtOH ?EtONa/EtOH/CH IOCOOEt13.H /RaneyNiCHOOCH 3OCH 3OCH 2CH 2NH 214.HCHO/H /H O/RaneyNiN H 3CNH 2H 3CO15.HCHO/H 2/PdCOCH 3NH 2四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。
()()CH 3CH 2O C CH 3CH 331.O O OH)(OOOCH32.CH3ClNH2 ClClCOOH CH3ClNHClCOOH3.4.H2C(COOC2H5)2()()(CH3)2CHCH2CH2C2H5C(COOC2H5)2五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。
COOCH2CH2N(C2H5)2 HClH2N2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基苯乙酮盐酸盐。
COCH2NH2O2N HCl3．以对硝基甲苯、乙酰胺基丙二酸二乙酯、环氧乙烷为主要原料选择适当的试剂和条件合成抗肿瘤药消卡芥。
CH 2N(CH 2CH 2Cl)2CH 2CHCOOH2NH 2六、设计下列化合物的最佳合成路线（要求用简单、易得的起始原料）OCH 3CONCH 2CH 2NEt 2CH 3OOCH 3CH 31.(OHOHHOCOOH 以为起始原料）COOEt 2COOEt 22.CH 3OCH 2CHCH 3CH 323.CCNCHCH 2N(CH 3)2CH 354.Eti C 5H 12C(COOEt 2)2第四章 酰化技术(Acylation Reaction)一、回答下列问题1．何为酰化反应？常用的酰化剂有哪些？它们的酰化能力、应用范围以及在使用上有何异同？2．羧酸和醇的酯化反应有何特点？加速反应和提高收率都有哪些方法？总结酯化反应的其他方法，并用实例加以说明。
3．羧酸法酯化反应常用的催化剂有哪些？各有何特点？为什么叔醇和酚不宜用羧酸作酰化剂？要酰化酚类应用哪些方法？4．何为活性酯、活性酸酐？它们的结构各有什么特点？在O、N、C的酰化中有哪些应用？5．胺类化合物的酰化活性一般有什么规律？6．在Friedel-Crafts酰化反应中，酰化剂的结构、被酰化物的结构、催化剂、溶剂这些因素对反应有何影响？并举例说明问题。
7．为什么用酰氯进行氧酰化和氮酰化时，反应中要加碱？用哪些碱？这些反应在操作上有哪些特点？二、完成下列反应CHCO2EtCO2EtNHNH2CH33OOOCH3AlCl3?Pd C/H?CCOClOAlCL3PPA??O O O AlCl3PPA??NO2CH 2CH 2Ph 2COHCOOEtN HO3CH 3Br?NHCOCH 3O OOPyNS H Ac 2OHOCH 2CH 2NET 235~0NaOH CH COCl NSNH 2CH 3CH 3COOHONHOCH 2CH 22CH 2DMF/POCl 3OHOHCH 3(CH 2)4COOHO 2NCOOH HOCH 2CH 2N(CH 3)2OCH 3H 3COCOClAlCl 323ClCH 2COCl三、给下列反应选择合适的条件NH 2COOHNHCOCOOHHOHO HOEtOHCOOEtHOHO HOEt 2OOC COOEt 2t BuOH COO BuOOC COOBuOOCt t EtOHOOHOOAc(81%)H NHPh 3C NH 3C CHCO (67%)NS CH 3CH 3COOCH 2PhNS CH 3CH 3COOCH 2PhO四、讨论及回答问题1．下述反应可采用（1）加催化量的硫酸加热回流；（2）用甲苯带水，两种方法哪种优先？为什么？CH 3(CH 2)4CO 2HHOCH3CH 3CH 3(CH 2)4CO 2H 2O2．讨论活性（1） 酰化剂HOCOOH ,O 2NCOOH ,CHCOOHCH 3CH 3,CH 3CH 2COOH HCOOH（2） 被酰化物3．在利尿药氯噻酮的中间体对氯苯甲酰苯甲酸的制备中，为什么1mol 的邻苯二甲酸酐要用2.4mol 的AlCl 3为催化剂？若付—克酰化反应中用酰氯为酰化剂，催化剂AlCl 3的用量如何？反应结束后，产物如何从反应液中分离？C COClO O370~80 CCCOOHO Cl4．氯霉素生产中，对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮制备时， （1）何为酰化剂？（2）除加酰化剂外，还加哪种试剂？加料顺序如何？为什么？ （3）此反应的主要副反应有哪些？生产上是如何避免的？ （4）检测弱点的方法是什么？此方法的基本原理是什么？（5）生产过程影响该反应的因素有哪些？生产中应如何控制反应条件？ 5．结合头孢拉定的生产过程，说明混合酸酐不制备方法、特点及应用中的注意事项。