·综述与讲座·成人重症破伤风的治疗进展方军　邵永胜　张应天[关键词]　成人;　重症破伤风;　高死亡率;　治疗进展[中图分类号]R633+.1 [文献标识码]C [文章编号]100526483(2008)0720492203 破伤风(tetanus)是常和创伤相关联的一种特异性感染,曾被形象比喻为第三世界国家疾病,但同时又需要第一世界国家的技术来治疗。

当今,在发展中国家重症破伤风仍导致高死亡率,有关其治疗仍然缺乏有证据的指南。

纵观近年来国内文献,有关成人重症破伤风治疗报道甚少,表明对此不够重视,且国内外科教材及外科专著在破伤风治疗上并不能反映现代治疗的要点,与国外在重症破伤风上的治疗措施相比相距甚远。

现就有关成人重症破伤风的治疗作一探讨。

重症破伤风临床表现和疾病严重程度分级重症破伤风除发生全身骨骼肌持续性痉挛抽搐外,自律性不稳定也是主要特征(1968年最早由Kerr等学者发现),表现为一特异性临床综合征,包括持续但不稳定的高血压和心动过速,甚至严重高血压和心动过速与低血压和心动过缓交替出现、心律不齐、外周血管收缩、多汗、发热、通气过度、分解代谢亢进、血清和尿液中儿茶酚胺浓度升高,传统观点认为以上所有均归咎于交感神经过度激活和/或心功能障碍。

由于心动过缓也可偶然出现,因此也有认为由副交感神经或基底神经节功能障碍导致的迷走神经过度激活所致[1]。

众所周知,持续的交感神经过度激活或儿茶酚胺释放可导致心肌损伤并诱导机体产生大量细胞因子,其中以T NF-α为首要并与心功能障碍有密切关系[2],但也有学者不支持这一观点,对死亡的重症破伤风患者心脏行组织学检查也很少发现有心肌坏死。

B rauner等[3]一项前瞻性研究指出,作者单位:430015　武汉市第六人民医院普外科并未发现重症破伤风患者体内儿茶酚胺和T NF-α水平显著升高(sep sis患者除外)及心脏收缩功能障碍,并推测可能存在其他机制(如中枢性)主导自律性不稳定。

更有趣的是Got o等[4]通过对破伤风患者的心率变异性进行光谱分析用以评估自主神经系统功能,发现调节心脏节律性的交感和副交感神经功能均减退,且以副交感神经功能减退占优。

因此破伤风患者自律性不稳定具体发病机制目前尚未达成一致意见,还有待更多的研究。

根据破伤风患者临床表现,其疾病严重程度以Ablett分级系统应用最为广泛[5],见表1。

临床上重症破伤风亦指AblettⅢ/Ⅳ级,此型病情凶险,治疗棘手,病死率极高。

表1　破伤风Ablett分级分级临床特征Ⅰ轻度:轻-中度牙关紧闭;一般痉挛状态;无呼吸困难;无抽搐;无或轻微吞咽困难Ⅱ中度:中度牙关紧闭;明显痉挛;轻-中度但短暂的抽搐;中度呼吸困难并呼吸频>30次/分;轻度吞咽困难Ⅲ严重:严重牙关紧闭;全身性痉挛状态;反射性持续抽搐;呼吸频率>40次/分;严重呼吸困难;严重吞咽困难;心动过速>120次/分Ⅳ非常严重:Ⅲ级并有强烈的自律性不稳定包括心血管系统;严重的高血压和心动过速与低血压和心动过缓交替;任何一种形式持续存在成人重症破伤风的治疗据报道重症破伤风死亡率为15%～40%[6]。

近年来,随着国外在重症破伤风治疗上的不断进步,目前其死亡率正逐渐呈下降趋势。

重症破伤风患者应进入重症监护病房,因此要求外科医生必须有良好的SI CU相关理论和基础。

其治疗是多方面,除众所周知的伤口处理、抗生素治疗、阻止破伤风痉挛毒素吸收之外,还需纠正自律性不稳定、气管切开、肌松剂应用、机械通气、肠内营养支持、维持水电解质酸碱平衡、控制肺部感染和预防血栓栓塞,此外还需加强吸痰及皮肤和口腔护理、预防褥疮和返流误吸[6]。

重症破伤风起病危急,易较早出现呼吸并发症,如窒息、肺不张及肺部感染,若不及时处理死亡率极高,故综合护理在治疗中也起着关键作用。

一、去除传染源对确定的伤口,外科医生应及时彻底清除异物及坏死组织以清除毒素来源。

深部伤口需扩大创面,用3%的过氧化氢溶液及生理盐水依次冲洗,敞开伤口充分引流或仅用1%碘伏纱布覆盖,并应用抗生素。

过去,青霉素已被广泛应用多年,但其为G ABA(Y-氨基丁酸,一种抑制性神经递质)拮抗剂,动物实验表明使用大剂量青霉素增加发生惊厥的风险,甲硝唑是理想选择,有研究表明与青霉素相比甲硝唑可明显降低死亡率和住院时间。

二、中和机体内游离毒素在诊断后24h内首选人破伤风免疫球蛋白(TI G),3000～6000I U多部位一次性作深部肌肉注射,其半衰期为22d,故多数病例单剂已足够。

若无效或此药缺乏,则选用马抗破伤风血清(ATS)10000I U行过敏试验后作深部肌肉注射。

近年来有学者认为选择鞘膜内给药途径其效果优于肌肉注射。

从生理学上讲,鞘膜内给药后,脑脊液中将含有高浓度的TI G或ATS环绕神经根周围,可充分拮抗毒素对中枢神经系统的侵犯。

M iranda-Filho Dde等[7]一项随机对比研究表明,鞘膜内注射TI G其临床效果(抽搐持续时间、住院时间、并发症发生率)明显优于肌肉注射,随后Kabura等[8]对英国和法国有关比较鞘膜内注射和肌肉注射TI G或ATS治疗破伤风临床作用的随机研究行M ta分析指出,鞘膜内注射TI G或ATS能明显降低死亡率。

因此,临床上应首选TI G或ATS鞘膜内给药途径,遗憾的是目前国内市场还没有可供鞘膜内注射制剂(含防腐剂并易形成沉淀)。

三、控制肌肉强直和抽搐原则是减少不必要刺激并应用有效药物迅速控制症状,同时又要避免药物剂量超负荷而致的严重毒副反应。

镇静治疗是关键,地西泮(γ-氨基丁酸激动剂)因给药方便、价廉而被广泛应用,但同时须防治其代谢产物(奥沙西泮和去甲安定)的蓄积毒副作用(胰岛素稽留性昏迷),且治疗应个体化。

通常从小剂量开始,以微量泵经静脉持续输注,既方便医生根据病情变化调整给药速度,保证稳定的血药浓度,又减少了肌肉注射的痛苦和刺激,避免了皮损和肌肉硬节的发生。

有资料证明对地西泮过敏和患狭角性青光眼者禁用。

咪唑安定,鉴于其较小的蓄积毒副作用也经常被选用,但价格偏贵。

另外可同时辅以氯丙嗪或苯巴比妥等药物治疗,但须警惕呼吸抑制。

大剂量地西泮等镇静药物使用对重症破伤风病例必然出现神志缺失昏迷和呼吸抑制,而且不一定能控制肌肉强直和抽搐发生。

因此重症破伤风病例应早期行气管切开,保持气道通畅并及时加用肌松剂辅以机械通气,此为降低并发症和死亡率的关键环节。

因此需要良好的重症监护条件和护理治疗水平,然而许多贫困和发展中国家却很难达到。

且长期大量使用镇静剂、肌松剂及机械通气不仅费用昂贵,还可导致严重并发症(肺部感染、肝功能损害、支气管痉挛、肺不张、褥疮、深静脉血栓形成、肺梗塞、胃出血、呕吐和误吸)。

众所周知,硫酸镁早已广泛用于治疗妇产科妊娠性高血压。

生理学上,镁是一种突触前的神经肌肉阻断剂,可阻滞神经和肾上腺髓质释放儿茶酚胺,并可拮抗心肌和神经肌肉接头处钙的作用,及抑制甲状旁腺激素释放而降低血清钙水平,因此是一种抗惊厥剂和血管舒张剂。

神经肌肉传递阻滞与血清镁/钙浓度比率有密切正相关,有学者认为其效益优于肌松剂。

过去应用硫酸镁控制子癫性抽搐已确定血清镁浓度的安全范围为2～4mmol/L,>4mmol/L则出现膝反射消失,>6mmol/L则出现肌肉麻痹(有导致呼吸心跳骤停风险)。

B lake(1906年)曾报道2例应用硫酸镁鞘膜内给药治疗重症破伤风。

Ja mes和L i pmann等随后报道成功应用静脉注射硫酸镁控制自律性不稳定。

但关于硫酸镁控制破伤风抽搐的作用在1997年以前还无研究报道。

随后,A ttyg2alle等[90]提出,静脉注射硫酸镁能有效控制重症破伤风患者抽搐,而不需要使用镇静剂、呼吸支持和机械通气。

随后亦有数个关于应用硫酸镁成功治疗重症破伤风的研究报道[10-12]。

现将其用法介绍如下:首剂,硫酸镁5g负荷剂量经静脉输注>20m in,随后以2g/h连续静脉输注,但须注意检查膝反射(特别在开始4h内应每隔半小时检查一次),并每12小时监测一次血清镁浓度,用以判断并避免剂量超负荷,如抽搐可有效地控制,则维持硫酸镁在此治疗剂量,并补液保持充足的尿量[>50m l/(kg·d)]以促进镁排泄。

治疗过程中当出现抽搐和自律性不稳定无法控制或并发症时,则需特殊处理包括:①当血清镁浓度在2～4mmol/L或膝反射消失时均无法控制抽搐,则加用安定和肌松剂。

②当自律性不稳定(收缩压>160mm Hg或心率>120次/分持续超过1h)则静推吗啡处理。

③当出现血清镁过量征象(肌肉松弛并膝反射消失、呼吸抑制、心电图示PR间期延长)时,则立即停用硫酸镁,强制利尿并静脉输入葡萄糖酸钙,一旦血镁浓度降至安全范围,则再次加用硫酸镁以小剂量开始。

④当患者的潮气量<5m l/kg或呼吸频率>30次/分并PaCO2>6kPa时,则予机械通气。

⑤若出现明显的低钙血症临床表现,则予10%葡萄糖酸钙对症处理。

为进一步确定连续静脉硫酸镁输注是否可以减少机械通气需要和提高肌肉抽搐和自律性不稳定的控制,Th waites等[13]在WHO支持下首次对256例越南重症破伤风患者(年龄>15岁)进行RCT硫酸镁治疗发现,硫酸镁并未能减少机械通气需要,但可减少其他镇静药物来控制肌肉抽搐和心血管事件。

应用硫酸镁治疗重症破伤风,首先必需气管切开或气管插管,有呼吸机在旁随时使用,并纠正水电解质失衡,测定肾功能正常为前提。

因此,应用硫酸镁可有效控制重症破伤风肌肉强直和抽搐,并可减少镇静剂使用,从而简化护理程序、减少深静脉血栓形成、避免长期呼吸机使用引起的气道损伤和降低呼吸道感染等并发症,另外给药方便且低耗费也是其在发展中国家和低收入地区使用的重要优点[14]。

四、控制自律性不稳定自律性不稳定是导致并发症和死亡的重要因素[15-17],过去曾有多个报道关于成功应用药物控制重症破伤风自律性不稳定(如地西泮、吗啡、阿托品、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂及硫酸镁),但大多数都是个案报道或小样本研究,因此缺乏大样本随机对比研究。

充分镇静通常是治疗的第一步,地西泮、抗惊厥药、吗啡经常被应用。

盐酸吗啡和芬太尼是心血管系统的一种独特稳定剂,可取代内源性阿片类物质,减少交感神经的活动反射和组胺释放。

此外,抗肾上腺能药物也可稳定心血管系统,控制高血压和心动过速时推荐短效β-肾上腺能受体阻滞剂如艾司洛尔0.1mg/(kg·m in)短期内使用。

过去有学者认为破伤风是乙酰胆碱中毒所致,Dolar等[18]对4例重症破伤风患者连续输注阿托品作为一种辅助治疗,研究发现其能明显稳定心血管功能、镇静、甚至不需应用机械通气和肌松剂,此外阿托品还可减少多汗及气管内分泌物,但此研究为小样本。